Таблица дозировки Humanin, график и протокол разведения

Механизм действия (MOA)

Humanin — это митохондриально-производный пептид (MDP): короткий полипептид, транслируемый из открытой рамки считывания, расположенной в области MT-RNR2 (16S рибосомальной РНК) митохондриальной ДНК. В зависимости от того, читается ли он цитоплазматическими или митохондриальными рибосомами, он существует в виде 24-аминокислотного (MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA) или 21-аминокислотного пептида, оба биологически активных [1][5]. Он был открыт в 2001 году из выживших нейронов в затылочной коре пациента с болезнью Альцгеймера, где он устранял клеточную гибель, вызванную мутантным APP, пресенилином-1, пресенилином-2 и амилоидом-β [1]. Замена серина в положении 14 на глицин дает HNG (S14G-humanin), аналог приблизительно в 1000 раз более мощный и стабильный, который используется в большинстве исследований in vivo [1][4].\n\nHumanin действует через несколько сходящихся путей. Внутриклеточно он связывается с пропрограммированными апоптозу белками BAX, tBID и BimEL, предотвращая транслокацию и олигомеризацию BAX на внешней митохондриальной мембране и, таким образом, блокируя выброс цитохрома c и внутренний каспазный каскад апоптоза [5]. Снаружи клетки он связывается с IGFBP-3 [2] и активирует тримерный поверхностный рецептор, состоящий из gp130, CNTF-рецептора альфа и WSX-1, запуская сигнализацию JAK2/STAT3, которая повышает экспрессию генов, поддерживающих выживание; он также может сигнализировать через формил-пептидные рецепторы FPRL1/FPRL2 [5]. В результате защита от окислительного стресса, голодания, гипоксии и эндоплазматического ретикулума в моделях клеток и животных [5].\n\nСистемно, циркулирующий humanin снижается с возрастом у грызунов и людей и обратно связан с осью ростового гормона/ИГФ-1: долгоживущие мыши Ames с дефицитом ростового гормона показывают повышенный уровень humanin, тогда как введение ростового гормона или ИГФ-1 снижает его [6]. Центрально, интракавернозное введение humanin улучшает чувствительность к инсулину в печени через гипоталамический механизм, зависящий от STAT3 [3], и humanin и связанные MDP описываются как регуляторы апоптоза, чувствительности к инсулину и воспалительных маркеров в зависимости от возраста [7].\n\nФармакокинетика: натуральный humanin имеет короткое время циркуляции в минутах (порядка 30 минут) из-за быстрой протеолиза, поэтому были созданы более стабильные и эффективные аналоги. Исследования фармакокинетики у самцов грызунов показали, что HNG и аналог HNGF6A, не связывающийся с IGFBP-3, имеют более длительное время полувыведения, чем исходный пептид, и что связывание с IGFBP-3 влияет на клиренс [4]. Документированные пути исследования включают внутрибрюшинное, внутривенное, подкожное, интракавернозное и интраназальное введение (последнее достигает мозга через обонятельные/тройничные пути); нет данных о биодоступности при пероральном приеме, и пептид будет разрушаться в желудке.\n\nЧестное состояние: нет одобренного человеческого продукта Humanin, нет установленной фармакокинетики у человека и нет завершенных клинических испытаний. Схема подкожной реинфузии на этой странице — это образовательная конвенция измерения, а не клинически проверенный метод доставки, и ничего здесь не является медицинским советом.\n1 ␞ star\n2 ␞ Хашимото и коллеги (2001, PNAS) определили Humanin из нейронов, выживших в коре пациента с болезнью Альцгеймера, и показали, что cDNA кодирует короткий полипептид, устраняющий гибель нейронов, вызванную широким спектром генов семейной болезни Альцгеймера (мутантный APP, PS1, PS2) и амилоидом-β; то же исследование сообщило, что замена S14G (HNG) увеличивает нейропротекторную силу примерно в 1000 раз [1].\n3 ␞ star\n4 ␞ Иконен и коллеги (2003, PNAS) использовали двухгибридный скрининг в дрожжах, чтобы определить IGFBP-3 как высокосвязывающий партнер Humanin, подтвердили взаимодействие с помощью pull-down, ligand-blot и co-иммунопреципитации in vivo, и продемонстрировали, что Humanin и IGFBP-3 регулируют выживание клеток и апоптоз (Humanin блокирует апоптоз, вызванный IGFBP-3 в глиальных линиях, в то время как синергично защищает нейроны от амилоида-β) [2].\n5 ␞ star\n6 ␞ Музумдар и коллеги (2009, PLoS ONE) показали, что постоянное интракавернозное введение Humanin (примерно 0,16 мкг/кг/мин) и внутривенное HNGF6A улучшает периферическую и печёночную чувствительность к инсулину во время гиперинсулинемических эугликемических клэмпов у крыс Sprague-Dawley и Zucker диабетических жирных; ингибитор гипоталамического STAT3 устранил эффект, локализуя действие на центральную нервную систему, и однократная доза HNGF6A снижала уровень глюкозы в крови у диабетических крыс [3].\n7 ␞ star\n8 ␞ Таджима и коллеги (2005) сообщили, что аналог S14G-HN, введённый интракавернозно в дозах всего около 50 пмоль, предотвращал нарушение пространственной рабочей памяти (Y-лабиринт) и скрытое обучение (задача по поиску воды) у мышей, подтверждая прямой нейропротекторный/про-когнитивный эффект [9].\n9 ␞ star\n10 ␞ Никура и коллеги (2011, PLoS ONE) обнаружили, что интраназальное введение S14G-HN в течение 3 месяцев уменьшало накопление амилоида-β и улучшало дефициты памяти у мышей триплекс-трансгенных (3xTg-AD) на ранней стадии образования бляшек, демонстрируя эффективность через неинвазивный путь доставки в мозг в хронической модели [8].\n11 ␞ star\n12 ␞ Ли и коллеги (2014, Aging Cell) показали, что уровни Humanin снижаются с возрастом у грызунов и людей и регулируются соматотропной осью: долгоживущие модели с дефицитом ростового гормона/ИГФ-1 показывают высокий Humanin, тогда как лечение ростовым гормоном или ИГФ-1 снижает его, связывая пептид с эндокринной сигнализацией, связанной с долголетием [6].\n13 ␞ star\n14 ␞ Кобб и коллеги (2016, Aging) характеризовали Humanin и связанные маленькие пептиды, похожие на Humanin (SHLPs), как естественно происходящие, зависящие от возраста регуляторы апоптоза, чувствительности к инсулину, реактивных кислородных видов и воспалительных маркеров, усиливая роль Humanin как метаболопротекторного MDP [7].\n15 ␞ star\n16 ␞ Ян, Ли, Мехта и Коэн (2013, Journal of Molecular Endocrinology) обобщили предклинические данные, согласно которым Humanin защищает клетки от окислительного стресса, голодания и гипоксии in vitro и улучшает результаты в моделях сердечно-сосудистых и болезни Альцгеймера in vivo, подчеркивая, что данные о вмешательствах у человека отсутствуют [5].\n17 ␞ Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.\n18 ␞ warning\n19 ␞ Нет данных о безопасности экзогенного Humanin у человека: вся профиль основана на исследованиях in vitro и на животных, поэтому переносимость, долгосрочные эффекты и максимальная переносимая доза у человека неизвестны [5].\n20 ␞ warning\n21 ␞ Поскольку Humanin — это мощный, широко действующий антиапоптотический и цитопротекторный фактор, теоретически существует опасение, что он может способствовать выживанию поврежденных или злокачественных клеток; сигнализация Humanin (ингибирование BAX, активация STAT3) пересекается с путями, связанными с выживанием опухолевых клеток [5].\n22 ␞ warning\n23 ␞ Метаболические эффекты являются ключевым вопросом: Humanin и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови и улучшают чувствительность к инсулину у животных, создавая теоретический риск гипогликемии и добавочные эффекты при комбинировании с инсулином или другими средствами, понижающими уровень глюкозы [3].\n24 ␞ warning\n25 ␞ Humanin связывается с IGFBP-3 и пересекается с осью GH/IGF-1, поэтому взаимодействия с сигнализацией факторов роста возможны и не изучены у человека [2][6].\n26 ␞ warning\n27 ␞ Для образовательной подкожной модели возможны реакции в месте инъекции (покраснение, раздражение, гематома или инфекция); необходимо соблюдать стерильную технику, использовать свежие шприцы и правильное хранение.\n28 ␞ warning\n29 ␞ Сигнализация STAT3 и цитокиновых рецепторов (gp130/CNTFR/WSX-1) может влиять на воспаление и иммунные ответы, дополнительная теоретическая проблема при хроническом воздействии [5].\n30 ␞ warning\n31 ␞ Исследовательский пептид не производится по стандартам фармацевтики (GMP), поэтому чистота, правильная последовательность, стерильность и содержание эндотоксинов не гарантируются и могут представлять свои собственные риски.\n32 ␞ warning\n33 ␞ Статус регулирования/исследования: Humanin НЕ одобрен FDA, EMA или любым крупным регулятором для любого показания, не является пищевой добавкой и продается строго для лабораторных исследований; он не предназначен для использования у человека, и ничего здесь не является медицинским советом.