Таблица дозировки PT-141, график и протокол реперфузии
Таблица дозировки PT-141 и график титрования
| Неделя | Ежедневная доза (мкг) | Единицы (на инъекцию) (мл) |
|---|---|---|
| Недели 1–8 | 500 мкг (0,5 мг) | 15 единиц (0,15 мл) |
| Недели 9–12 | 1000 мкг (1,0 мг) | 30 единиц (0,30 мл) |
| Недели 13–16 | 1500 мкг (1,5 мг) | 45 единиц (0,45 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | 3 мл реперфузии
| Концентрация (мкг/мл) | Выход насоса (мл/акт) | Количество на акт (мкг) | Актов на мл | Общее количество актов в объеме после реперфузии |
|---|---|---|---|---|
| [A] | [B] | [A] × [B] | 1 / [B] | [Объем реперфузии мл] × (1 / [B]) |
| [C] | [D] | [C] × [D] | 1 / [D] | [Объем реперфузии мл] × (1 / [D]) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | 3 мл реперфузии
Краткое руководство
PT-141 (бремеланотид) — циклический гептапептид агонист рецептора меланокортинов, полученный из основы альфа-меланоцитостимулирующего гормона (альфа-МСГ), изначально разработанный на основе схемы Меланотана II компанией Palatin Technologies после наблюдения половых побочных эффектов во время ранних исследований загара. Он связывается с MC3R и MC4R в центральной нервной системе, при этом действие MC4R на гипоталамические паравентрикулярные и лимбические циркуиты вызывает просексуальный эффект, отличающий его от ингибиторов ФДЭ5, действующих периферически на пенильные сосуды без участия центральных циркуитов желания. FDA одобрило бремеланотид как Vyleesi в июне 2019 года для предменопаузного гипоактивного сексуального желания (HSDD), применяется как подкожный автоинъектор 1.75 мг. Исследователи также изучают неутвержденное применение PT-141 для мужского эректильной дисфункции, не поддающейся ингибиторам ФДЭ5, и для пост-SSRI сексуальной дисфункции. Пивотальные данные фазы 3 RECONNECT представлены в PMID 31188211, с контекстом фармакологии в PMID 29017371.
Разведение: Добавить 3 мл бактерицидной воды → 3.33 мг/мл концентрации.
Типичная доза: 500–1500 мкг один раз в день подкожно (утвержденная доза по требованию: 1.75 мг перед активностью)
Легкое измерение: При 3.33 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.0333 мг (33 мкг) на шприце U-100.
Хранение: Лиофилизированный замороженный; после реconstitution хранить в холодильнике; избегать многократного замораживания и оттаивания.
Период полувыведения в плазме: Примерно 2.7 часа после подкожного введения утвержденной дозы 1.75 мг, с центральным эффектом на сексуальное желание, сообщается, что он сохраняется на 4–8 часов после Cmax.
Начало действия: Эффекты на желание и возбуждение обычно появляются через 30–60 минут после подкожной инъекции; инструкция к Vyleesi рекомендует введение не менее чем за 45 минут до ожидаемой активности.
Регуляторный статус: Одобрено FDA (Vyleesi, июнь 2019) только для предменопаузного HSDD. Эректильная дисфункция у мужчин и использование после менопаузы являются неутвержденными и не поддерживаются утвержденной инструкцией.
Риск гиперпигментации: Фокальная гиперпигментация лица, десен и груди была зарегистрирована у приблизительно 1 процента испытуемых в ключевых исследованиях, связанная с перекрестной реактивностью MC1R и более распространенная при повторном применении дозы.
Инструкция по реперфузии и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть правильно реconstituted. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 3.0 мл бактерицидной воды стерильным шприцем.
Введите медленно вдоль стенки ампулы; избегайте образования пены.
Гently помешивайте или покатывайте до растворения (не встряхивайте).
Введите медленно; подождите несколько секунд перед извлечением иглы.
Не делайте аспирацию для подкожных инъекций; вводите медленно и равномерно[7].
Интерактивный калькулятор шприца PT-141
В настоящее время визуализируется 10 мг ампула, реconstituted с 3 мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет реconstitution: 10мг сухого порошка в 3мл воды дает 3.33 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 7.5 единиц (8делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный визуальный справочник. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1.0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих ампул, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 10 мг ампулы.
Виалы пептидов (PT-141, по 10 мг):
- check8 недель (56 дней × 500 мкг = 28 мг) ≈ 3 ампулы
- check12 недель (56 × 500 + 28 × 1000 = 56 мг) ≈ 6 ампул
- check16 недель (56 × 500 + 28 × 1000 + 28 × 1500 = 98 мг) ≈ 10 ампул
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkВ неделю: 7 шприцов (1/день)
- check8 недель: 56 шприцов
- check12 недель: 84 шприцов
- check16 недель: 112 шприцов
Бактерицидная вода (бутылки по 10 мл): Используйте ~3,0 мл на виалу для реперфузии.
- check8 недель (3 ампулы): 9 мл → 1 × 10-мл бутылка
- check12 недель (6 ампул): 18 мл → 2 × 10-мл бутылки
- check16 недель (10 ампул): 30 мл → 3 × 10-мл бутылки
Стерильные ватные тампоны: Один для пробки виалы + один для места инъекции каждый день.
- checkВ неделю: 14 тампонов (2/день)
- check8 недель: 112 тампонов → рекомендуется 2 × коробки с 100 шт.
- check12 недель: 168 тест-полосок → рекомендуется 2 коробки по 100 штук
- check16 недель: 224 тест-полосок → рекомендуется 3 коробки по 100 штук
О PT-141
PT-141 (бремеланотид) — синтетический циклический гептапептид и неселективный агонист меланокортиновых рецепторов (MC3R/MC4R), полученный как активный метаболит Меланотана II[1]. Одобрено FDA в 2019 году для гипоактивного сексуального желания (HSDD) у женщин в период менопаузы[2], бремеланотид повышает сексуальное желание, активируя MC4R в путях вознаграждения и возбуждения в мозге, увеличивая выброс дофамина в ядре аккумбенс и медиальной преоптической области[3]. Этот образовательный протокол представляет собой ежедневный подкожный подход с постепенной титровкой с использованием практичного разведения для четких измерений инсулиновыми шприцами.
Образовательное руководство по восстановлению и ежедневной дозировке
Путь и частота: вводить один раз в день подкожно (живот или бедро). Подкожный путь обеспечивает приблизительно 100% биодоступность и лучше переносится, чем назальное введение[3]. Утвержденный FDA режим на требование использует 1,75 мг SC перед половым актом (максимум 8 доз в месяц)[3]; однако, ежедневные протоколы с дозой 2,5 мг изучались у женщин с ожирением для снижения аппетита и веса[4], что указывает на то, что ежедневное использование может быть переносимым. Этот график использует консервативную титровку, начиная ниже дозы, одобренной FDA для использования по требованию.
Механизм действия (MOA)
Бремеланотид — циклический гептапептид агонист меланокортиновых рецепторов, разработанный как структурный аналог альфа-MSH с улучшенной метаболической стабильностью и измененным профилем селективности рецепторов. Пептид взаимодействует со всеми четырьмя периферическими подтипами меланокортиновых рецепторов (MC1R через MC5R) с относительно незначительной селективностью, но эффекты на сексуальную функцию в основном обусловлены MC4R, Gs-связанным рецептором, который высоко экспрессируется в медиальной преоптической области, паравентрикулярном ядре, вентролатеральной области среднего мозга и других лимбических структурах, участвующих в сексуальном желании и возбуждении [1][2]. Активация MC4R в медиальной преоптической области предполагается, что усиливает дофаминергическую активность в мезолимбических цепях вознаграждения, увеличивая значимость и мотивационную силу, связанную с сексуальными стимулами, а не производя периферическое вазоактивное или гормональное действие. Этот центральный механизм отличает бремеланотид от ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил), которые действуют периферически на кровоток в пенисе или вульвовагинальной области. Период полувыведения подкожного бремеланотида составляет около 2,7 часов, с Cmax, достигаемым в течение 1 часа, и основным выведением почками [6]. Стандартный способ введения — подкожный автоинъектор (1,75 мг, Vyleesi), вводимый в бедро или живот, с эффектами на субъективное сексуальное желание, возникающими через 45 минут и сохраняющимися примерно 10–16 часов [4]. Раннее развитие назального бремеланотида было прекращено из-за дозозависимого повышения артериального давления на дозах, необходимых для эффективности [3]. За пределами одобренного FDA показания HSDD у женщин в период менопаузы, внеочередное и исследовательское применение включает мужскую эректильную дисфункцию (особенно у мужчин, которые не отвечают или не могут переносить ингибиторы ФДЭ-5), общие жалобы на сексуальное желание у женщин после менопаузы и исследовательские работы в области телесного образа и обработки вознаграждения в исследованиях расстройств пищевого поведения. Документированные последующие эффекты в клинических испытаниях включают повышение общей и доменных оценок Индекса сексуальной функции женщин (FSFI), снижение оценок Шкалы сексуального беспокойства женщин (FSDS-DAO Q13) и умеренное улучшение удовлетворяющих сексуальных событий в испытаниях RECONNECT [4][5]. Препарат не требует регулярного ежедневного использования и не является контрацептивом; он не лечит гормональные причины низкого желания (дефицит эстрогена или тестостерона) и должен рассматриваться как дополнение, а не замена отношений или психологического лечения сексуальных расстройств. Обычное исследовательское применение распространяется на исследования сигнализации меланокортинов в пигментации, регуляции аппетита (MC4R — самый сильный известный ген моногенного ожирения), и энергетического баланса, хотя бремеланотид не был клинически разработан для этих показаний. Различие от флибансерина (Addyi), другого одобренного FDA препарата для HSDD у женщин в период менопаузы, важно: флибансерин — это ежедневный пероральный препарат, модулирующий серотонин, с другим механизмом действия, медленным накопительным эффектом и значительными ограничениями по алкоголю и взаимодействию с ЦПГ, тогда как бремеланотид — это ежедневная подкожная инъекция с быстрым началом действия, без необходимости ежедневного дозирования и другим профилем побочных эффектов, доминируемым тошнотой, покраснением и временным повышением артериального давления. Поэтому практическое исследовательское и клиническое применение бремеланотида требует выбора пациентов с переносимостью профиля тошноты, кардиологического скрининга для исключения не контролируемой гипертонии, контрацепции для женщин репродуктивного возраста и консультаций о пигментарных эффектах при повторном использовании.
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starRECONNECT-1 и RECONNECT-2 (Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019) enrolled approximately 1,200 premenopausal women with acquired generalized HSDD; 1.75 mg subcutaneous bremelanotide on demand for 24 weeks significantly improved sexual desire (FSFI-Desire) and reduced distress (FSDS-DAO Q13) with both co-primary endpoints meeting p less than 0.001 in the integrated analysis [4].
- starDiamond, Earle, Heiman, Rosen и коллеги опубликовали в J Sex Med 2006 основополагающее исследование, демонстрирующее, что назальный бремеланотид улучшил субъективное сексуальное возбуждение и желание у женщин в период менопаузы с сексуальным возбуждением, предоставив обоснование для дальнейших фаз 2 и 3 разработки [3].
- starSafarinejad и коллеги (2008) провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фиксированных доз назального бремеланотида у женщин с женским сексуальным возбуждением и сообщили о значительном улучшении субъективных и физиологических показателей возбуждения, дополняя данные Diamond и последующие результаты подкожного RECONNECT [7].
- starПредварительно определенные анализы подгрупп RECONNECT (Simon et al., 2022) продемонстрировали согласованное лечение во всех возрастных, расовых, базовых уровнях FSFI тяжести и подгруппах совместного применения антидепрессантов, поддерживая широкую применимость одобренного показания [8].
- starОткрытая 52-недельная продолжительность RECONNECT показала поддержание эффективности при более длительном использовании без новых сигналов безопасности, поддерживая благоприятный профиль пользы и риска, лежащий в основе одобрения FDA в 2019 году [4].
- starФаза 2 испытаний у мужчин с эректильной дисфункцией, не реагирующей на ингибиторы ФДЭ-5, показала умеренное улучшение эректильной функции с помощью бремеланотида, но разработка для мужской ЭД была приоритетом в пользу женского показания HSDD [9].
- starУ здоровых добровольцев однократные дозы бремеланотида вызывают кратковременные незначительные повышения систолического артериального давления на 1,9–6,0 мм рт. ст., продолжающиеся до 16 часов, фармакологический эффект, который привел к прекращению высокодозной назальной программы и лежит в основе текущих рекомендаций по кардиоваскулярной безопасности [10].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы титрования является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningТошнота — наиболее часто наблюдаемое нежелательное явление, возникающее у приблизительно 40 процентов пользователей в испытаниях RECONNECT, обычно наиболее выраженная в первых одном-двух дозах и улучшающаяся при продолжительном использовании; одновременное использование противорвотных средств разрешено.
- warningОзноб был зарегистрирован у приблизительно 20 процентов пользователей; головная боль у приблизительно 11 процентов; реакции в месте инъекции у приблизительно 13 процентов в обобщенном наборе данных RECONNECT [4].
- warningВременное незначительное повышение артериального давления (увеличение систолического на приблизительно 6 мм рт. ст.) длится до 16 часов после дозирования; бремеланотид противопоказан пациентам с не контролируемой гипертонией или известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, и максимальная частота дозирования составляет 8 доз в месяц.
- warningФокальная гиперпигментация отмечена при повторном применении, особенно на лице, деснах и груди, вследствие активации MC1R; этот эффект чаще встречается у пациентов с более темным тоном кожи и может не полностью обратиться после прекращения применения.
- warningГоловная боль, рвота и головокружение возникают у 5–11% пользователей; тяжелая тошнота, приводящая к прекращению лечения, наблюдается у 8% испытуемых в регистрационных исследованиях.
- warningБремеланотид противопоказан во время беременности из-за тератогенных опасений, связанных с меланокортинами, в экспериментах на животных; женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.
- warningВзаимодействие лекарств с пероральными препаратами включает замедленное опорожнение желудка, что может снизить абсорбцию перорально принимаемых препаратов (например, налтрексона, индометацина); в инструкции Vyleesi указано предупреждение о данном эффекте.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не описано клинически.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест
Регулярно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза PT-141?expand_more
Утвержденная FDA доза для HSDD составляет 1,75 мг подкожно по мере необходимости примерно за 45 минут до ожидаемой половой активности, не более одной дозы в 24 часа и не более 8 доз в месяц. Ранние разработки использовали дозы от 0,75 до 1,75 мг подкожно в дозовых исследованиях.
Как используется PT-141 в исследовательских протоколах?expand_more
Исследовательские применения включают предменопаузный HSDD (утвержденное показание), эректильную дисфункцию у мужчин, не реагирующую на ингибиторы PDE5, сексуальную дисфункцию после менопаузы и исследовательские работы по сигнализации меланокортинов в обработке вознаграждения. Критерии оценки включают Индекс женской сексуальной функции, Шкалу женского сексуального стресса и шкалы функции эрегации.
Можно ли комбинировать PT-141 с другими пептидами?expand_more
Бремеланотид иногда комбинируют вне утвержденных показаний с ингибиторами PDE5 в протоколах эректильной дисфункции у мужчин, хотя эффекты на артериальное давление требуют осторожности. Комбинации с окситоцином в исследованиях социального и сексуального познания изучались. Конвенциональная гормональная терапия при гипогонадизме, вызывающем низкое желание, должна рассматриваться отдельно.
Какие побочные эффекты у PT-141?expand_more
Обычные нежелательные явления включают тошноту (приблизительно 40%), покраснение (20%), головную боль (11%) и реакции в месте инъекции (13%). Временное повышение артериального давления и фокальная гиперпигментация — это фармакологические эффекты агониста меланокортинов. Противопоказано при не контролируемом артериальном давлении и беременности.
Является ли PT-141 одобрен FDA?expand_more
Да. Бремеланотид был одобрен FDA как Vyleesi 21 июня 2019 года для приобретенного обобщенного гипоактивного сексуального желания у женщин в период менструальных циклов. Он не одобрен для эректильной дисфункции у мужчин, HSDD после менопаузы или других показаний и используется вне утвержденных показаний в этих контекстах.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые ссылки по реинфузии, измерению и хранению PT-141, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Образовательные научные руководства. Лиофилизированные пептиды — это экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Перед любым исследовательским применением проконсультируйтесь с лицензированным врачом.
Академические ссылки и цитирования исследований
Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D, Diamond LE, Quon CY. PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction. Ann N Y Acad Sci. 2003;994:96-102. Просмотр научной статьи →
Pfaus J, Giuliano F, Gelez H. Bremelanotide: an overview of preclinical CNS effects on female sexual function. J Sex Med. 2007;4 Suppl 4:269-279. Просмотр научной статьи →
Diamond LE, Earle DC, Heiman JR, Rosen RC, Perelman MA, Harning R. An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. J Sex Med. 2006;3(4):628-638. Просмотр научной статьи →
Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, et al. Bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder: two randomized phase 3 trials. Obstet Gynecol. 2019;134(5):899-908. Просмотр научной статьи →
Clayton AH, Lucas J, DeRogatis LR, Jordan R. Phase I randomized placebo-controlled, double-blind study of the safety and tolerability of bremelanotide co-administered with ethanol in healthy male and female participants. Clin Ther. 2017;39(3):514-526. Просмотр научной статьи →
Vyleesi (bremelanotide) prescribing information. AMAG Pharmaceuticals, accessdata.fda.gov. Просмотр научной статьи →
Safarinejad MR, Hosseini SY. Salvage of sildenafil failures with bremelanotide: a randomized, double-blind, placebo controlled study. J Urol. 2008;179(3):1066-1071. Просмотр научной статьи →
Simon JA, Kingsberg SA, Goldstein I, et al. Prespecified and integrated subgroup analyses from the RECONNECT phase 3 studies of bremelanotide. J Womens Health (Larchmt). 2022;31(3):391-400. Просмотр научной статьи →
Rosen RC, Diamond LE, Earle DC, Shadiack AM, Molinoff PB. Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra. Int J Impot Res. 2004;16(2):135-142. Просмотр научной статьи →
Edinoff AN, Sanders NM, Lewis KB, et al. Bremelanotide for treatment of female hypoactive sexual desire. Neurol Int. 2022;14(1):75-88. Просмотр научной статьи →