Таблица дозировки ACE-031, график и протокол ресуспензии
Таблица дозировки ACE-031 и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Недели 1-2 — начало | 250 мкг | 25 единиц (0.25 мл) |
| Недели 3-6 — набор | 500 мкг | 50 единиц (0.50 мл) |
| Неделя 7+ — поддерживающая терапия | 1000 мкг (1 мг) | 100 единиц (1.00 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Ресуспензия 1 мл
Краткие рекомендации
ACE-031 (раматерцепт, ActRIIB-Fc) — это прекращённый экспериментальный фузийный белок, который связывает растворимую экстрацеллюлярную область рецептора активин IIB с фрагментом IgG1 человека. Он действует как "ловушка" для лигандов миостатина/активина, связывая миостатин (GDF-8), активины и GDF-11 в циркуляции, чтобы они не могли сигнализировать через свои рецепторы и ограничивать рост мышц (PMID 23169607, PMID 16330774). В исследовании фазы 1 однократная доза 3 мг/кг подкожно увеличила мышечную массу на 3,3% и объём мышц бедра на 5,1% за месяц. Разработка для дистрофии Дюшенна была приостановлена в 2011 году, а в 2013 году прекращена после того, как препарат вызвал носовые кровотечения, кровотечение из десен и кожные телеангиэктазии, связанные с нецелевым подавлением регуляторов сосудов BMP9 и BMP10. ACE-031 не одобрен ни в одной стране, запрещён WADA, и здесь представлен только как образовательная справка по дозировке, а не как медицинский совет.
Ресуспензировать: Добавьте 1 мл бактерицидной воды → 1 мг/мл концентрация.
Типовая доза: 0.02-3 мг/кг внутримышечно каждые 2-4 недели (клинические; программа прекращена)
Легкость измерения: На 1 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.0100мг (10мкг)на шприце для инсулина U-100.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранится замороженным при -20 °C; разведенный раствор хранится в холодильнике при 2-8 °C, защищенный от света и используется в течение примерно 2-4 недель. Как фузия Fc, ACE-031 не должен многократно замораживаться и размораживаться или сильно встряхиваться, что может денатурировать или агрегировать его; следует только аккуратно перемешивать.
Период полураспада: Примерно 10-15 дней (подкожно; Tmax ~5-7 дней), отражающий долгий дизайн IgG1 Fc.
Путь введения: Подкожная инъекция во всех клинических испытаниях; клиническая дозировка составляла весовую дозу 0.02-3 мг/кг каждые 2-4 недели.
Статус: Не одобрено FDA/EMA; разработка прекращена в 2013 году из-за кровотечений в сосудах; запрещено WADA; только для исследовательского/образовательного использования.
Инструкция по ресуспензии и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть правильно реабсорбирован. Агрегирование цепей пептидов может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 1,0 мл бактерицидной воды в стерильный шприц.
Медленно введите воду по внутренней стенке флакона с 1 мг ACE-031, чтобы она попала на белковый кейк; не направляйте поток прямо на порошок и никогда не встряхивайте флакон, потому что фузия Fc может образовывать пены, денатурироваться или агрегироваться.
Аккуратно помешивайте или покатывайте флакон до тех пор, пока раствор не станет полностью прозрачным; результат — концентрация 1 мг/мл (10 мкг на единицу шприца для инсулина U-100).
Храните в холодильнике при 2-8 °C и набирайте необходимое количество единиц на дозу: 250 мкг = 25 единиц, 500 мкг = 50 единиц, 1000 мкг = 100 единиц (полный шприц на 1 мл).
Образовательное примечание: клинический ACE-031 был подкожным биологическим препаратом, основанным на весе (0.02-3 мг/кг, эквивалентный десяткам миллиграммов на дозу у взрослого), который вводился каждые 2-4 недели; эти небольшие фиксированные дозы исследования и схема реабсорбции являются только образовательной мерой — программа была прекращена, и ACE-031 не предназначен для использования у людей.
Интерактивный калькулятор шприца ACE-031
В настоящее время визуализируется 1 мгфлакон, реабсорбированный с 1мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет реабсорбции: 1мг сухого порошка в 1мл воды дает 1,00 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, наберите 25,0 единиц (25делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный визуальный справочник. Предполагает стандартный шприц для инсулина U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 1 мг флакона.
Виалы пептидов (ACE-031, 1 мг каждый):
- check8 недель по 250 мкг в неделю ≈ 2 флакона (2 мг всего)
- check12 недель по 500 мкг в неделю ≈ 6 флаконов (6 мг всего)
- check16 недель по 1000 мкг в неделю ≈ 16 флаконов (16 мг всего)
- checkКаждый разведенный флакон на 1 мг содержит одну полную дозу 1000 мкг, две дозы 500 мкг или четыре дозы 250 мкг; после ~2-4 недель используйте разведенный раствор, так как фузия теряет стабильность
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkРазовая доза: 1 шприц на инъекцию
- check8 недель ≈ 8 шприцов; 12 недель ≈ 12 шприцов; 16 недель ≈ 16 шприцов
- checkДаже доза 1000 мкг (100 единиц) помещается в один шприц на 1 мл, поэтому разделение не нужно
Бактерицидная вода (бутылки по 30 мл): Используйте 1 мл на виалу с 1 мг для ресуспензии.
- check8 недель (2 флакона) ≈ 2 мл
- check12 недель (6 флаконов) ≈ 6 мл
- check16 недель (16 флаконов) ≈ 16 мл — одна бутылка на 30 мл покрывает весь курс
Стерильные спиртные тампоны:
- check1-2 тампонов на дозу (верхняя часть флакона + место инъекции)
- check8 недель ≈ 8-16 тампонов; 12 недель ≈ 12-24 тампонов
- check16 недель ≈ 16-32 тампонов; держите дополнительные для повторного протирания многоразовых флаконов
О ACE-031
ACE-031 (раматерцепт, ActRIIB-Fc) — это экспериментальный растворимый рецептор активина IIB, связанный с фрагментом IgG1 человека. Он действует как захватчик лиганда мышечного фактора роста (myostatin), собирая myostatin (GDF-8), активин A и B, GDF-11 и связанные лиганды TGF-beta, прежде чем они могут взаимодействовать с их рецепторами на поверхности клетки и ограничивать рост мышц [1][3]. Поскольку это большой фузия-белок, реальный путь введения во всех клинических испытаниях был подкожной инъекцией по весовой схеме 0.02-3 мг/кг каждые 2-4 недели; приведенные ниже фиксированные микрограммные значения представляют собой образовательную реабсорбционную ссылку, а не клинический режим.\n\nПоиск по «дозировке ACE-031» обычно объединяет два очень разных числа: клинические дозы (0.02-3 мг/кг подкожно, с видимыми мышечными приростами только на максимальной дозе 3 мг/кг) и гораздо более низкие фиксированные дозы (примерно 0.25-1 мг), используемые с серым рынком 1 мг исследовательских флаконов. Эта страница моделирует последнее, чтобы математика точно соответствовала шприцу для инсулина U-100, при этом ясно указывая, что эти маленькие дозы находятся на уровне или ниже самой низкой клинической дозы и намного ниже дозы, которая действительно влияет на мышечные показатели [1].\n\nЭтот руководство моделирует 1-мг флакон, реабсорбированный с 1,0 мл бактерицидной воды (1 мг/мл, 10 мкг на единицу шприца для инсулина): 250 мкг = 25 единиц, 500 мкг = 50 единиц и 1000 мкг = 100 единиц (полный шприц).\n\nЧастота: Раз в неделю в этом образовательном моделировании; клинические испытания проводились каждые 2-4 недели, потому что период полураспада составляет около 10-15 дней. ACE-031 НЕ одобрен FDA или EMA — его разработка была прекращена в 2013 году из-за побочных эффектов кровотечений в сосудах — и он представлен здесь исключительно в образовательных целях [2][6].
Механизм действия (MOA)
ACE-031 — это рекомбинантный димерный фузийный белок, построенный из экстрацеллюлярного домена связывания лиганда человеческого рецептора активин типа IIB (ActRIIB, ген ACVR2B), генетически связанный с Fc-областью человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1) [1][3]. Это не пептид, а биологическое вещество приблизительно 80–100 кДа. Fc-часть обеспечивает длительный период полураспада в циркуляции, а растворимая часть ActRIIB обеспечивает его функцию. Критически важно, что поскольку рецепторный домен отделен от любой клеточной мембраны, он может связывать лиганды, но не может передавать сигнал — он ведет себя как растворимый ловушечный рецептор или «ловушка для лигандов».
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starAttie и коллеги (2013, Muscle & Nerve) провели ключевое фаза 1 исследование с последовательным повышением дозы: 48 здоровых постменопаузальных женщин получили одну подкожную дозу ACE-031 (0,02–3 мг/кг) или плацебо (3:1). Однократная доза 3 мг/кг увеличила общую массу мышечной ткани на 3,3% (P = 0,03, DXA) и объем мышц бедра на 5,1% (P = 0,03, МРТ) к 29-му дню, с изменением серумных маркеров, указывающих на увеличение формирования кости, уменьшение резорбции кости и снижение маркеров метаболизма жира [1].
- starВ том же фазе 1 исследовании всасывание ACE-031 следовало кинетике первого порядка с медианой Tmax около 5–7 дней, средние AUC и Cmax линейно возрастали с дозой, а средний период полураспада составил примерно 10–15 дней — фармакокинетика, которая обосновала клинический интервал дозирования каждые 2–4 недели и отличает этот Fc-фузийный биологический препарат от короткодействующих пептидов [1].
- starLee и коллеги (2005, PNAS) предоставили доказательства механизма действия: конструкция растворимого рецептора ActRIIB того же класса увеличивала массу скелетной мышцы у диких мышей на 60% за две недели, и продемонстрировала, что одновременное блокирование нескольких лигандов рецептора активина II типа (мышечный ингибитор плюс активины/GDF-11) необходимо для максимальной гипертрофии [3].
- starCampbell и коллеги (2017, Muscle & Nerve) провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 2 у мобильных мальчиков с дистрофией Дюшенна, используя группы 0,5 мг/кг подкожно каждые 4 недели и 1 мг/кг каждые 2 недели. Исследователи наблюдали не значимые тенденции к сохранению расстояния 6 минут, увеличению мышечной массы тела, увеличению плотности минералов кости и уменьшению массы жира, но исследование было приостановлено после второй схемы дозирования из-за безопасности [2].
- starИсследование дистрофии Дюшенна было приостановлено именно из-за дозозависимых сосудистых кровотечений — носовых кровотечений и кожных телеангиэктазий — а не из-за отсутствия эффективности; тенденции к мышечной массе и композиции тела считались перспективными, но не могли быть продолжены из-за сигнала безопасности [2].
- starПрограмма фазы 1 у здоровых постменопаузальных женщин была официально зарегистрирована как NCT00952887 (исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики ACE-031), а программа дистрофии Дюшенна как NCT01099761, документируя подкожную, весозависимую схему дозирования каждые 2–4 недели, использованную на протяжении всего развития ACE-031 [4][5].
- starМускулярная дистрофия сообщила, что испытания ACE-031 были помещены на клиническое ограничение в феврале 2011 года, официально приостановлены в апреле 2011 года, а сотрудничество Acceleron/Shire было окончательно прекращено в мае 2013 года; кровотечения и телеангиэктазии описаны как полностью исчезнувшие после прекращения лечения [6].
- starCadena и коллеги (2025) сообщили, что ACE-031 увеличил массу мышц и силу у обыкновенного марамосета (Callithrix jacchus), расширив анаболический эффект блокады растворимого ActRIIB до модели нечеловеческого примата и подтвердив механизм роста мышц, наблюдаемый у грызунов и ранних данных у человека [7].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningСосудистые кровотечения были основной проблемой безопасности и причиной прекращения разработки: дозозависимые носовые кровотечения, кровотечения из десен и кожные телеангиэктазии (расширенные кожные сосуды) возникали как у здоровых взрослых, так и у мальчиков с дистрофией Дюшенна [2][6].
- warningЭти сосудистые эффекты связаны с нецелевым захватом BMP9 и BMP10, двух лигандов TGF-β, необходимых для целостности эндотелия и сосудов, которые также связывает ActRIIB; это риск, связанный с механизмом, а не случайный, для широких ловушек ActRIIB [3].
- warningРеакции в месте инъекции, особенно покраснение в подкожном месте, были зарегистрированы в исследовании фазы 1, даже если препарат в целом хорошо переносился [1].
- warningКак рекомбинантный белок Fc-области IgG1 человека, ACE-031 имеет врожденный риск иммуногенности (образования антител к препарату), который может снизить экспозицию или, в принципе, вызвать гиперчувствительность; это общий риск для класса биологических ловушек для лигандов.
- warningПоскольку ActRIIB связывает активины, регулирующие репродуктивные (FSH) и другие эндокринные оси, широкое блокирование активинов имеет теоретический потенциал нарушения репродуктивных гормонов и других путей, зависимых от активина; долгосрочная безопасность эндокринной системы у человека никогда не была установлена.
- warningЭффекты на состав тела и костные эффекты (сдвиги маркеров формирования/резорбции кости и метаболизма жира) сопровождают мышечный эффект, поэтому с хроническим использованием нельзя исключить нежелательные метаболические и костные последствия [1].
- warningACE-031 находится в списке запрещенных веществ WADA в категории агентов, влияющих на мышечный ингибитор (S4.5) и запрещен в спорте в любое время; использование его для повышения производительности запрещено и обнаруживается.
- warningРегуляторный/исследовательский статус: ACE-031 НЕ одобрен FDA, EMA или любым крупным регулятором; клиническое развитие было прекращено в 2013 году, не существует фармацевтически чистого продукта, а "ACE-031" на сером рынке — это нерегулируемый исследовательский химикат неустановленной идентичности и чистоты. Эта страница предназначена только для образовательных целей и не является медицинским советом.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не описано клинически.
1. Выбор места
Обычные места введения включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45-90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена места инъекции
Постоянно меняйте места введения, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза ACE-031?expand_more
В опубликованных клинических испытаниях доза ACE-031 зависела от веса и вводилась подкожно: 0,02-3 мг/кг каждые 2-4 недели. Измеримые увеличения мышечной массы и объема бедра появлялись только при максимальной дозе 3 мг/кг у здоровых постменопаузальных женщин, тогда как в исследовании Дюшенна использовали 0,5 мг/кг каждые 4 недели и 1 мг/кг каждые 2 недели. Серые рынки исследовательских флаконов обычно содержат 1 мг и дозируются в виде небольших фиксированных количеств (примерно 0,25-1 мг), что находится на уровне или ниже минимальной клинической дозы и значительно ниже дозы, которая действительно влияла на мышечные конечные точки. Не существует одобренной или установленной дозы для человека; эта страница предназначена только для образовательных целей.
Одобрен ли ACE-031 FDA?expand_more
Нет. ACE-031 (раматерцепт) не одобрен FDA, EMA или любым другим крупным регулятором ни для одного показания. Он разрабатывался компанией Acceleron Pharma совместно с Shire для лечения мышечной дистрофии Дюшена, но был помещен на клинический стоп в 2011 году и окончательно прекращен в 2013 году после побочных эффектов кровотечений из сосудов (носовые кровотечения, кровотечение из десен, кожные телеангиэктазии). Он также запрещен в спорте WADA. Любой ACE-031, продаваемый сегодня, является нерегулируемым исследовательским химикатом, и эта страница предназначена только для образовательных целей, а не для медицинских рекомендаций.
Какова период полураспада ACE-031?expand_more
У ACE-031 длительный период полувыведения, составляющий примерно 10-15 дней, измеренный в фазе 1 исследования с однократной дозой. После подкожной инъекции он медленно всасывается, достигая пиковых уровней в плазме (Tmax) через 5-7 дней, при этом AUC и Cmax растут линейно с дозой. Долгий период полувыведения обусловлен IgG1 Fc-частью фузийного белка и является причиной того, что клинические испытания проводились только каждые 2-4 недели, а не ежедневно или еженедельно.
Как восстанавливают и применяют ACE-031?expand_more
Клинически ACE-031 вводили подкожно в зависимости от веса. Для образовательной модели на этом сайте 1-миллиграммовый флакон восстанавливается с помощью 1,0 мл бактерицидной воды, чтобы получить 1 мг/мл (10 мкг на единицу шприца U-100 инсулина). Медленно введите воду вдоль стенки флакона и аккуратно помешивайте — никогда не встряхивайте, потому что Fc-фузийный белок может образовывать пены и агрегировать — затем храните в холодильнике при температуре 2-8 °C. На этой концентрации 250 мкг = 25 единиц, 500 мкг = 50 единиц и 1000 мкг = 100 единиц (полный шприц).
Почему ACE-031 был прекращен, и безопасен ли он?expand_more
ACE-031 был прекращен, потому что его широкое связывание лигандов также блокировал BMP9 и BMP10, два белка, необходимых для целостности кровеносных сосудов. Это привело к дозозависимым кровотечениям из сосудов — носовым кровотечениям, кровотечениям из десен и кожным телеангиэктазиям — как у здоровых взрослых, так и у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна, что вызвало клинический стоп в 2011 году и окончательное прекращение в 2013 году. События, по-видимому, исчезли после прекращения лечения, но долгосрочная безопасность никогда не была установлена, не существует фармацевтически чистого продукта, и ACE-031 не считается безопасным или одобренным для использования у людей.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по реабсорбции, измерению и хранению ACE-031, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗАТЬСЯ:Только образовательные научные рекомендации. Лиофилизированные пептиды — это экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Перед любым исследовательским применением проконсультируйтесь с лицензированным врачом.
Академические ссылки и цитирования исследований
Attie KM, Borgstein NG, Yang Y, Condon CH, Wilson DM, Pearsall AE, Kumar R, Willins DA, Seehra JS, Sherman ML. Исследование однократной дозы ACE-031 в качестве регулятора мышц у здоровых добровольцев. Muscle Nerve. 2013;47(3):416-423. Просмотр научной статьи →
Campbell C, McMillan HJ, Mah JK, Tarnopolsky M, Selby K, McClure T, Wilson DM, Sherman ML, Escolar D, Attie KM. Лечение ACE-031 ингибитором миостатина у ходячих мальчиков с дюшенновой мышечной дистрофией: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого клинического испытания. Muscle Nerve. 2017;55(4):458-464. Просмотр научной статьи →
Lee SJ, Reed LA, Davies MV, Girgenrath S, Goad ME, Tomkinson KN, et al. Регуляция роста мышц несколькими лигандами, сигнализирующими через рецепторы активина типа II. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(50):18117-18122. Просмотр научной статьи →
ClinicalTrials.gov. Исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики ACE-031 у здоровых постменопаузальных женщин (NCT00952887). Национальная медицинская библиотека США. Просмотр научной статьи →
ClinicalTrials.gov. Фаза 2 испытание ACE-031 у участников с дюшенновой мышечной дистрофией (NCT01099761). Национальная медицинская библиотека США. Просмотр научной статьи →
Muscular Dystrophy Association (Quest). ОБНОВЛЕНИЕ: Клинические испытания ACE-031 при дюшенновой МД. (Клиническое прекращение февраля 2011 года; испытания приостановлены апреля 2011 года; сотрудничество прекращено мая 2013 года.) Просмотр научной статьи →
Cadena SM, Bogdanovich S, Khurana TS, и др. ACE-031, растворимый рецептор типа IIB активина, увеличивает массу мышц и силу у обыкновенного мартышки (Callithrix jacchus). 2025. Просмотр научной статьи →