Таблица дозировки AICAR, график и протокол разведения

Механизм действия (MOA)

AICAR (5-аминоимидазол-4-карбокамид-1-β-D-рибофуранозид), также известный как ацадесин и изначально разработанный как кардиопротектор под торговой маркой Arasine, представляет собой проникающий в клетки нуклеозид, который попадает в клетки через транспортеры аденозина и фосфорилируется аденозинкиназой в AICA-рибитид (ZMP). ZMP является структурным и функциональным аналогом клеточного АМФ и связывается с γ-субъединицей аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы (AMPK), вызывая аллостерическую активацию и способствуя фосфорилированию Thr172 в α-субъединице под действием верхних киназ, включая LKB1 [1]. AMPK — это основной клеточный датчик энергии, который реагирует на падение АТФ и повышение АМФ и АДФ, переключая клеточный метаболизм с энергозатратных анаболических процессов на энергетически выгодные катаболические пути. Активированный AMPK фосфорилирует более пятидесяти субстратов, включая ацетил-КоА карбоксилазу (подавляя синтез жирных кислот и де-репрессируя β-окисление), HMG-CoA редуктазу (подавляя синтез холестерина), TSC2 (подавляя mTORC1), TBC1D1 и AS160 (способствуя транслокации GLUT4 и усвоению глюкозы) и PGC-1α (стимулируя биогенез митохондрий и окислительную экспрессию генов). Чистый эффект длительной активации AMPK — увеличение окисления жирных кислот, усвоения глюкозы, содержания митохондрий и окислительной способности — метаболический фенотип, который значительно перекрывается с ответом на выносливость [2]. Наркар и коллеги опубликовали landmark-исследование 2008 года в Cell, демонстрирующее, что четыре недели приема AICAR в дозе 500 мг/кг в день у сидячих мышей увеличили выносливость на беговой дорожке на примерно 44 процента и индуцировали экспрессию генов окислительного метаболизма в скелетных мышцах. Они также показали, что комбинирование AICAR с агонистом PPARδ (GW501516) приводит к аддитивному улучшению выносливости, что установило концепцию фармакологических имитаторов тренировок и заставило Всемирное антидопинговое агентство официально запретить AICAR как модулятор анаболического метаболизма в 2009 году [3]. В человеческом организме внутривенный ацадесин изучался в двух основных клинических контекстах. При коронарном шунтировании ацадесин вводился в дозе 0,1 мг/кг/мин в течение приблизительно семи часов (всего 42 мг/кг) и продемонстрировал кардиопротективные эффекты против ишемии-реперфузии в ранних фазах испытаний, хотя крупное определенное исследование Phase III не подтвердило преимущества выживаемости, и препарат не был развит дальше [4]. При острой миелоидной лейкемии и хронической лимфоцитарной лейкемии ацадесин вызывает апоптоз злокачественных клеток через активацию AMPK и изучался в исследованиях Phase I/II в дозах внутривенного введения до 210 мг/кг в течение четырех часов. За пределами этих контролируемых внутривенных исследований AICAR был принят спортивными и биохакерскими сообществами в дозах подкожных исследований около 10–50 мг на сеанс, часто 2–5 раз в неделю. Нет опубликованных данных о фармакокинетике, безопасности или эффективности хронического подкожного AICAR в этих дозах, и обоснование самопроизвольного применения полностью основано на данных о выносливости у мышей и теоретических метаболических преимуществах, связанных с AMPK. Важно отметить, что AICAR имеет значительные эффекты, не зависящие от AMPK, включая активацию гликогенсинтазы, модуляцию сигналинга аденозина и прямые эффекты на пуриновый метаболизм, что усложняет интерпретацию любого биологического ответа и способствует переменному профилю побочных эффектов [2].