Таблица дозировки, график и протокол разведения SLU-PP-332

Механизм действия (MOA)

SLU-PP-332 — синтетический маломолекулярный препарат (не пептид), разработанный в Университете Сент-Луис как пан-агонист рецепторов, связанных с эстрогеном (ERRs), семейства орфанного ядерного рецептора, состоящего из трех изоформ — ERRα (NR3B1), ERRβ (NR3B2) и ERRγ (NR3B3). Несмотря на свое название, ERRs не связываются с эстрогеном или эстрадиолом; они являются постоянно активными транскрипционными факторами, которые принимают активную конформацию в отсутствие лиганда и координируют гены, участвующие в биогенезе митохондрий, окислительном фосфорилировании, окислении жирных кислот, цикле трикарбоновых кислот и использовании субстратов в мышцах, сердце и бROWНом жире. ERRα является центральным регулятором мышечного энергетического метаболизма и необходим для молекулярных адаптаций к выносливым упражнениям [1]. Billon, Kahn, Burris и коллеги сообщили в 2023 году, что SLU-PP-332 связывается и активирует ERRα с EC50 около 98 нМ, ERRβ с 230 нМ и ERRγ с 430 нМ, что делает его первым достаточно мощным синтетическим пан-агонистом ERR, подходящим для исследований in vivo. В клеточных линиях скелетных мышц SLU-PP-332 увеличивает митохондриальную респирацию, экспрессию генов, кодирующих компоненты окислительного фосфорилирования, и ферменты окисления жирных кислот. У мышей восемь-десять дней применения SLU-PP-332 производят острый транскрипционный профиль, аналогичный аэробным упражнениям, включая повышение PGC-1α, генов митохондриальной ДНК, кодирующих окислительное фосфорилирование, и маркеров медленных окислительных волокон [2]. Долгосрочное применение SLU-PP-332 мышам приводит к нескольким метаболически значимым эффектам. Во-первых, выносливость бега на беговой дорожке увеличивается примерно на пятьдесят процентов, сопровождается расширением быстрых окислительных волокон IIa и увеличением капиллярности в скелетных мышцах. Во-вторых, у мышей с диетически вызванным ожирением SLU-PP-332 предотвращает набор веса и снижает массу жира без изменения потребления пищи, что указывает на то, что механизм связан с увеличением энергетического расхода, а не подавлением аппетита. В-третьих, улучшается толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину, а также снижается гепатостеатоз в моделях неалкогольной жировой болезни печени [3]. Механистически, активация ERRα стимулирует транскрипцию ядерных генов митохондрий через связывание с элементами ответа ERR (ERRE) в промоторах целевых генов и через сотрудничество с коактиватором транскрипции PGC-1α, который сам индуцируется упражнениями. Таким образом, SLU-PP-332 фармакологически вовлекает ту же транскрипционную ось, что и упражнения, что обосновывает его описание как «имитатора упражнений». Однако он не воспроизводит кардиоваскулярные, механические или нейрокогнитивные преимущества физических упражнений, и долгосрочная безопасность у млекопитающих не хорошо изучена. Нет опубликованных данных о фармакокинетике, безопасности или эффективности у человека. У мышей обычно используют SLU-PP-332 в дозе 10–30 мг/кг внутримышечно или перорально один или два раза в день, но не было установлено эквивалентной дозы для человека, и молекула не вошла в формальное клиническое развитие. SLU-PP-332 продается как исследовательное химическое вещество только для лабораторных исследований и не должно использоваться для человеческого потребления или самовведения; важно, что агонизм ERR может теоретически способствовать росту опухолей, зависимых от ERR, что вызывает дополнительные опасения по поводу безопасности непрофильного использования. Поскольку SLU-PP-332 — это маломолекулярный пероральный препарат, а не инъекционный пептид, традиционные протоколы дозирования пептидов не применяются.