Таблица дозировки MOTS-C, график и протокол реconstитуции
Таблица дозировки MOTS-C и график титрования
| Неделя | Ежедневная доза (мкг) | Единицы (на инъекцию) (мл) |
|---|---|---|
| Недели 1–2 | 500 мкг (0,5 мг) | 30 единиц (0,30 мл) |
| Недели 3–4 | 1000 мкг (1,0 мг) | 60 единиц (0,60 мл) |
| Недели 5–6 | 1500 мкг (1,5 мг) | 90 единиц (0,90 мл) |
| Недели 7–8 | 2000 мкг (2,0 мг) | 120 единиц (две инъекции по 60 единиц)* |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 2 мл
Краткие рекомендации
MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the Twelve S rRNA type-c) — это пептид, состоящий из 16 аминокислот, полученный из митохондриальной ДНК и кодируемый в области 12S рРНК митохондрий, впервые охарактеризованный Чанханом Ли и коллегами в Cell Metabolism в 2015 году. Он действует как молекула сигнализации между митохондриями и ядром, транслокируется в ядро при метаболическом стрессе, регулирует активацию AMPK, улучшает усвоение глюкозы и чувствительность к инсулину, а также увеличивает окисление жирных кислот [PMID: 25738459]. У старых мышей введение MOTS-c улучшает толерантность к глюкозе, повышает выносливость при беге и частично восстанавливает возрастную потерю веса, что делает его митохондриальным пептидом, имитирующим физическую нагрузку. Циркулирующий MOTS-c снижается с возрастом и при диабете 2 типа. Люди изучают его для метаболических заболеваний, саркопении, долголетия и физической выносливости. MOTS-c — это исследовательский пептид, без завершенных клинических испытаний на людях, без IND и не одобрен ни для какого применения; источник инъекций находится на сером рынке.
Реconstitute: Добавить 2 мл бактериостатической воды → 1.67 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 500–2000 мкг один раз в день подкожно (исследование: 5–10 мг 2–3 раза в неделю)
Легко измерить: При 1.67 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.0167 мг (17 мкг) на шприце U-100.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранить при -20 °C; после реconstitutio хранить при 2–8 °C; использовать в течение 2–4 недель[11][12].
Кодируемый митохондриальной ДНК: MOTS-c — один из немногих известных митохондриальных пептидов (вместе с humanin и SHLPs). Его происхождение из митохондриальной ДНК означает, что естественное производство чувствительно к митохондриальной гетероплазмии и старению.
Данные выносливости у грызунов: У старых мышей, получавших MOTS-c внутримышечно, наблюдалось значительно увеличение расстояния на беговой дорожке и улучшение силы захвата по сравнению с контролем, но человеческая трансляция, масштабирование дозы и иммуногенность остаются полностью неизученными.
Статус на запрещённом списке WADA: MOTS-c был добавлен в список запрещённых веществ WADA в 2023 году под пунктом S2 (пептидные гормоны, факторы роста и связанные вещества) из-за предполагаемых метаболических и улучшающих выносливость эффектов.
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть аккуратно реconstituted. Агрегация цепей пептида может разорвать дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 3,0 мл бактериостатической воды стерильным шприцом.
Введите медленно вдоль стенки флакона; избегайте образования пены.
Аккуратно помешивайте или покатывайте до полного растворения (не встряхивайте сильно).
Введите медленно; подождите несколько секунд перед извлечением иглы, чтобы убедиться в полной доставке.
Не делайте аспирацию для подкожных инъекций[7]; вводите медленно и равномерно в течение 2–5 секунд.
Интерактивный калькулятор шприца MOTS-C
В настоящее время визуализируется 5 мгфлакон, реconstituted с 2 мл бактериостатической воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет реconstitutio: 5мг сухого порошка в 2мл воды дает 2,50 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, наберите 10,0 единиц (10 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный визуальный справочник. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактериостатической воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 5 мг флакона.
Виалы пептидов (MOTS-C, по 5 мг):
- check8 недель ≈ 12 флаконов (в среднем ~1,1 мг/день)
- check12 недель ≈ 18 флаконов
- check16 недель ≈ 24 флаконов
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkВ неделю: 7 шприцов (1/день)
- check8 недель: 56 шприцов
- check12 недель: 84 шприцов
- check16 недель: 112 шприцов
Бактериостатический водный раствор (бутылки по 10 мл): Используйте около 3,0 мл на ампулу для разведения.
- check8 недель (12 флаконов): 36 мл → 4 × 10-миллитровых бутылок
- check12 недель (18 флаконов): 54 мл → 6 × 10-миллитровых бутылок
- check16 недель (24 флаконов): 72 мл → 8 × 10-миллитровых бутылок
Стерильные спиртовые тампоны: Один для пробки виалы + один для места инъекции каждый день.
- checkВ неделю: 14 тампонов (2/день)
- check8 недель: 112 тампонов → рекомендовать 2 × коробки с 100-штучным счетом
- check12 недель: 168 тампонов → рекомендовать 2 × коробки с 100-штучным счетом
- check16 недель: 224 тампонов → рекомендовать 3 × коробки с 100-штучным счетом
О MOTS-C
MOTS-C — это пептид из 16 аминокислот, полученный из митохондриальной ДНК, закодированный в области 12S рРНК митохондрий[1][2]. Открыт в 2015 году, он улучшает метаболическое гомеостаз через активацию AMPK[1][3], резко увеличивается при физических нагрузках (~12-кратное увеличение в мышцах)[3] и снижается с возрастом. Этот образовательный протокол представляет подход с ежедневным подкожным введением, совпадающий с предклиническими результатами и возникающим клиническим применением.
Образовательное руководство по реconstitutio и ежедневному дозированию
Частота: Инъекция один раз в день подкожно (предпочтительно утреннее введение). *Для дозы 2,0 мг (всего 120 единиц), разделите на две отдельные инъекции по 60 единиц в разных местах, или используйте более концентрированную реconstitutio 2,0 мл (2,5 мг/мл → 80 единиц для 2 мг). Альтернативный протокол: Некоторые пользователи применяют 2–3 инъекции в неделю в более высоких дозах (например, 3–5 мг дважды в неделю); обратитесь к литературе за руководством[6].
Механизм действия (MOA)
MOTS-c (Mitochondrial Open Reading Frame of the 12S rRNA-c) — это пептид из 16 аминокислот (MRWQEMGYIFYPRKLR), кодируемый в коротком открытом рамке считывания в гене 12S рибосомной РНК митохондриальной генома. Открытие Ли, Коэна и коллег в 2015 году кардинально опровергло долгое убеждение о том, что все сигнальные пептиды человека кодируются ядерным геномом, установив MOTS-c как основателя нового класса митохондриально-производных пептидов (MDP), к которому также относятся humanin, SHLP1-6 и Gau [1]. Зрелый пептид MOTS-c синтезируется из митохондриальной ДНК на митохондриальных рибосомах и экспортируется в цитозоль, где он функционирует как метаболический регулятор. Механистически MOTS-c действует через несколько взаимосвязанных путей. Во-первых, в скелетных мышцах и жировой ткани MOTS-c активирует АМФ-активированную протеинкиназу (AMPK) за счет ингибирования фолат-связанного метаболизма одного углерода, что приводит к накоплению AICAR (5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотида), который напрямую активирует AMPK. Активация AMPK в downstream-пути вызывает те же метаболические адаптации, что и длительные тренировки: увеличение поступления глюкозы через транслокацию GLUT4, увеличение окисления жирных кислот, биогенез митохондрий и улучшение чувствительности к инсулину [1]. Во-вторых, при метаболическом стрессе MOTS-c транслокирует из митохондрий в ядро, где он выступает в роли ко-регулятора транскрипционного фактора, связывая элементы ответа на антиоксиданты (ARE) и промоторы генов стрессового ответа. Рейнольдс и коллеги показали в статье Nature Communications 2021 года, что экспрессия MOTS-c индуцируется в человеческих скелетных мышцах при физической нагрузке, уровень циркулирующего MOTS-c снижается с возрастом, а интермитентное позднее лечение MOTS-c у мышей повышает физическую способность, гомеостаз мышц и здоровье [2]. В-третьих, MOTS-c напрямую связывается и активирует кейзинкиназу 2 (CK2), постоянно активную серин/треонин-киназу, которая фосфорилирует множество метаболических, ростовых и выживательных субстратов, обеспечивая дополнительную механистическую глубину влияния MOTS-c на экспрессию генов скелетных мышц и метаболизм [3]. Оригинальная статья Cell Metabolism документировала, что подкожное введение MOTS-c в дозе 0,5 мг/кг в день мышам предотвращало возрастозависимую и диету-индуцированную инсулинорезистентность, уменьшало диету-индуцированный ожирение, увеличивало толерантность к глюкозе и сдвигало экспрессию генов скелетных мышц в сторону окислительного фенотипа. Плазменный уровень глюкозы, инсулина и HOMA-IR значительно улучшились, и пептид не имел негативных эффектов на массу тела у контрольных животных с обычным кормом. Последующие исследования расширили эти результаты на модели метаболического синдрома, овариэктомии-индуцированной потери костной массы (где MOTS-c сохранял минеральную плотность кости) и цисплатин-индуцированного острого повреждения почек. У людей плазменный MOTS-c можно обнаружить с помощью масс-спектрометрии и ЭЛИСА, с концентрациями в наномолярном диапазоне, которые уменьшаются примерно на 50% в течение взрослой жизни. Более высокий уровень циркулирующего MOTS-c связан с большей экспрессией MOTS-c в мышцах, преобладанием медленных волокон и лучшей чувствительностью к инсулину у здоровых пожилых мужчин. CohBar разработала аналог MOTS-c под названием CB4211, который вошел в фазу Ib клинических испытаний для неалкогольной жировой болезни печени и ожирения в 2020–2022 годах; программа была прекращена до фазы ключевых исследований из коммерческих причин, а не из-за проблем безопасности. Исследования самоприменения MOTS-c обычно используют 5–10 мг два или три раза в неделю, хотя для этих протоколов нет доступных публичных данных о дозировке и фармакокинетике у человека [4].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starЛи и коллеги сообщили в Cell Metabolism (2015), что подкожное введение MOTS-c в дозе 0,5 мг/кг в день мышам предотвращало возрастозависимую и диету-индуцированную инсулинорезистентность и ожирение, увеличивало использование глюкозы и окисление жирных кислот, активировал AMPK и улучшал индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, устанавливая основной метаболический профиль митохондриально-производных пептидов [1].
- starРейнольдс и коллеги (Nature Communications 2021) продемонстрировали, что MOTS-c индуцируется в скелетных мышцах человека при физической нагрузке и в циркуляции, что интермитентное позднее введение MOTS-c старым мышам увеличивало выносливость, силу хватания и маркеры продолжительности жизни, а мышцы, получавшие MOTS-c, демонстрировали адаптацию к тренировочному фенотипу [2].
- starКим и коллеги (Physiological Reports 2019) сообщили в небольшой группе людей, что у здоровых пожилых мужчин наблюдалось парадоксально более высокое выражение MOTS-c в скелетных мышцах, чем у молодых мужчин, с корреляциями с композицией медленных волокон и чувствительностью к инсулину, предоставляя наблюдательные данные о связи эндогенного MOTS-c с метаболическим здоровьем на протяжении всей жизни [4].
- starХашимото и коллеги (Cell Reports 2018) продемонстрировали, что MOTS-c транслокирует из митохондрий в ядро при метаболическом стрессе, связывая элементы ответа на антиоксиданты и модулируя экспрессию ядерных генов, механистически расширяя роль митохондриально-производных пептидов за пределы цитозольной сигнализации [5].
- starПредклинические исследования у овариэктомированных мышей показали, что введение MOTS-c сохраняет минеральную плотность кости и снижает активность остеокластов, что указывает на потенциальные применения в возрастозависимой потере костной массы и остеопорозе [4].
- starИсследовательский аналог MOTS-c (CB4211), разработанный CohBar, вошел в фазу Ib клинических испытаний для неалкогольной жировой болезни печени и ожирения в 2020–2022 годах, демонстрируя безопасность и переносимость при первом контакте с людьми; программа разработки была прекращена по коммерческим причинам, а не из-за проблем безопасности [3].
- starМеханистические исследования показывают, что MOTS-c напрямую связывается и активирует кейзинкиназу 2 (CK2), предоставляя дополнительный путь, которым пептид регулирует метаболизм скелетных мышц, экспрессию генов и адаптацию к физическим нагрузкам; активность CK2 увеличивается в мышцах как при физических нагрузках, так и при внешнем MOTS-c [3].
Побочные эффекты и профиль переносимости
В клинических исследованиях отмечают временные легкие побочные эффекты. Постепенное повышение дозы является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningНет официальных данных о безопасности у людей при применении MOTS-c подкожно вне рекомендаций; в клинических испытаниях CB4211 аналога MOTS-c отмечали в целом благоприятную переносимость, но не характеризовали хроническое воздействие высоких доз.
- warningРеакции в месте инъекции, включая покраснение, слабый отек, синяки и временную зуд, являются наиболее часто сообщаемыми наблюдениями в протоколах самоприменения MOTS-c, аналогичными другим маленьким подкожным пептидам.
- warningТеоретические риски активации AMPK и ускорения метаболизма включают гипогликемию, особенно при сочетании с инсулином, сульфонилмочевинами или другими препаратами, понижающими уровень глюкозы, хотя клинически значимая гипогликемия не отмечалась при стандартных дозах MOTS-c.
- warningЛегкие желудочно-кишечные эффекты, временная усталость, головная боль и покраснение были сообщены случайно в протоколах исследований, хотя трудно определить, вызваны ли они конкретно MOTS-c, а не плацебо или другими одновременными вмешательствами.
- warningДолгосрочная безопасность хронического введения MOTS-c, включая возможные эффекты на гомеостаз глюкозы, сердечно-сосудистую функцию и биологию рака, не изучена у людей.
- warningMOTS-c следует избегать во время беременности, лактации и у лиц с активной опухолью до получения контролируемых данных о безопасности у людей; широкие метаболические и экспрессионные эффекты MDP требуют осторожности.
- warningСтерильная техника инъекции необходима, потому что самоприменяемый MOTS-c обычно поставляется как исследовательский лиофилизированный пептид переменной чистоты, с риском кожной инфекции и заражения кровью при нестерильной обработке.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите прямо в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Общие места включают живот (2 дюйма от пупка), верхнюю часть наружной руки или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью ватных тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и введение
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Чередование мест
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или тканевых рубцов.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза MOTS-c?expand_more
Исследовательские протоколы подкожного введения обычно используют 5–10 мг 2–3 раза в неделю, часто в циклах от 4 до 12 недель. Доза, подтвержденная для человека, не установлена. В экспериментах на животных использовали 0,5 мг/кг в день; всеометрическое масштабирование для человека предполагает похожие еженедельные дозы, но является ненадежным.
Как применяется MOTS-c?expand_more
MOTS-c вводится подкожно малым объемом, обычно в брюшную область, с использованием инсулинового шприца после восстановления лиофилизированного пептида бактериостатической водой. Оральный или трансдермальный путь не обеспечивает биодоступность. Интравенозное применение использовалось в некоторых моделях исследований на животных.
Можно ли комбинировать MOTS-c с другими соединениями?expand_more
MOTS-c иногда сочетают с семаглютидом, тирзепатидом или активаторами AMPK в метаболических протоколах, хотя безопасность комбинации не изучалась. Комбинация с инсулином или сульфонилмочевинами увеличивает риск гипогликемии. Избегайте комбинирования с другими не одобренными имитаторами физических упражнений без контроля.
Какие побочные эффекты у MOTS-c?expand_more
Отчеты ограничены легкими реакциями в месте инъекции, иногда усталостью, головной болью и желудочно-кишечным расстройством. Риск гипогликемии увеличивается при сочетании с препаратами, снижающими уровень глюкозы. Долгосрочная безопасность у людей не изучена; не существует официальной базы данных о безопасности MOTS-c на этапах II и III клинических испытаний.
Одобрен ли MOTS-c FDA?expand_more
Нет. MOTS-c не одобрен FDA ни для какого применения. Аналог MOTS-c (CB4211), разработанный CohBar, вошел в фазу Ib клинических испытаний для неалкогольного стеатогепатита, но был прекращен по коммерческим причинам. MOTS-c продается как исследовательский пептид и используется вне рекомендаций без регулирования.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые ссылки по восстановлению, измерению и хранению MOTS-C, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОГРАНИЧЕНИЕ:Только учебные руководства. Лиофилизированные пептиды являются исследовательскими химическими соединениями и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Перед любым исследовательским применением проконсультируйтесь с лицензированным врачом.
Академические ссылки и цитирования исследований
Lee C, Zeng J, Drew BG, et al. Митохондриальный пептид MOTS-c способствует метаболическому гомеостазу и снижает ожирение и инсулинорезистентность. Cell Metab. 2015;21(3):443-454. Просмотр научной статьи →
Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, et al. MOTS-c — регулятор возрастной физической деградации и мышечного гомеостаза, индуцированный физической нагрузкой. Nat Commun. 2021;12(1):470. Просмотр научной статьи →
Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C. Митохондриальный пептид MOTS-c транслокирует в ядро, чтобы регулировать экспрессию ядерных генов в ответ на метаболический стресс. Cell Metab. 2018;28(3):516-524.e7. Просмотр научной статьи →
Kim SJ, Devgan A, Miller B, et al. Уровень MOTS-c, митохондриального производного пептида, у здоровых пожилых мужчин. Physiol Rep. 2019;7(12):e14171. Просмотр научной статьи →
Lu H, Wei M, Zhai Y, et al. Пептид MOTS-c регулирует гомеостаз жировой ткани, чтобы предотвратить метаболические расстройства, вызванные овариэктомией. J Mol Med (Berl). 2019;97(4):473-485. Просмотр научной статьи →
Yin Y, Pan Y, He J, et al. Митохондриальный пептид MOTS-c уменьшает гипергликемию и инсулинорезистентность при гестационном диабете. Pharmacol Res. 2022;175:105987. Просмотр научной статьи →
Du C, Zhang C, Wu W, et al. Уровень циркулирующего MOTS-c снижен у обесценивающих мальчиков и подростков и связан с инсулинорезистентностью. Pediatr Diabetes. 2018;19(1):28-33. Просмотр научной статьи →
D'Souza RF, Woodhead JST, Hedges CP, et al. Увеличение экспрессии митохондриального пептида MOTS-c в скелетных мышцах здоровых пожилых мужчин связано с составом мышечных волокон. Aging (Albany NY). 2020;12(6):5244-5258. Просмотр научной статьи →
Mohtashami Z, Singh MK, Salimiaghdam N, Ozgul M, Kenney MC. MOTS-c, самый последний митохондриальный пептид в человеческом старении и возрастозависимых заболеваниях. Int J Mol Sci. 2022;23(19):11991. Просмотр научной статьи →