Таблица дозировки P21, график и протокол разведения
Таблица дозировки P21 и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Недели 1–2 (адаптация, образовательная модель) | 250 мкг | 5 единиц (0.05 мл) |
| Недели 3–6 (стандартный исследовательский диапазон) | 500 мкг | 10 единиц (0.10 мл) |
| Недели 7+ (верхний исследовательский диапазон) | 1000 мкг (1 мг) | 20 единиц (0.20 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 2 мл
Краткое руководство
P21 (P021) — это нейротрофический пептид-миметик, производный от CNTF, последовательность Ac-DGGL(A)G-NH2, разработанный группой Khalid Iqbal из активной области цилиарного нейротрофического фактора и стабилизированный адамантановым группой, чтобы он был биодоступным при пероральном приеме и преодолевал гематоэнцефалический барьер. Он повышает нейрогенез взрослых гиппокампов и синаптическую пластичность, частично ингибируя сигнализацию фактора ингибиции лейкемии (LIF) и повышая BDNF, что снижает активность GSK-3β и аномальную фосфорилирование тау (PMID 25046994). В моделях мышиных болезней Альцгеймера, старения и нейроразвития он восстанавливал память, плотность дендритов и нейрогенез без потери веса (PMID 28655344). Исследователи изучают его для нейродегенерации, когнитивного старения и восстановления синапсов. Критически важно, что нет клинических испытаний на людях, все дозы в исследованиях были пероральными/диетическими, и он не одобрен никаким регулятором — инъекционные данные, используемые на этом сайте, представляют собой только образовательную модель измерений, а не подтвержденный протокол для человека.
Реconstитуировать: Добавить 2 мл бактерицидной воды → 5 мг/мл концентрация.
Типовая доза: 250–1000 мкг один раз в день подкожно (обучающая модель; нет подтвержденной дозы для человека)
Легкое измерение: На 5 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.0500 мг (50 мкг)на шприце U-100 для инсулина.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранить замороженным или в холодильнике; разведенное решение хранить в холодильнике при 2–8°C и использовать в течение нескольких недель. Избегать многократных циклов замораживания и оттаивания и защищать от света.
Период полураспада: Полувремя жизни у человека неизвестно; у грызунов группа адамантана увеличивает время полураспада в плазме до нескольких часов (цитируется как более 3–6 часов) по сравнению с примерно 3 минутами для исходного CNTF.
Путь введения: Пероральный (диетический) во всех опубликованных исследованиях; назальный в некоторых случаях использования в сообществе. Нет подтвержденного инъекционного пути — здесь подкожная реформулировка является обучающей моделью измерения.
Статус: Не одобрено FDA, EMA или MHRA. Только предклинический исследовательский компонент, без клинических испытаний на людях; продается строго как исследовательное вещество.
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть правильно рефрижерирован. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2,0 мл бактерицидной воды в стерильный шприц (это даст 5 мг/мл, поэтому 500 мкг = 10 единиц на шприце U-100).
Протрите пробку флакона спиртом, затем медленно введите воду вдоль внутренней стенки стекла, а не прямо на порошок, чтобы избежать образования пены.
Гently помешивайте или покачивайте флакон до полного растворения; не встряхивайте, так как агрегация может повредить пептид. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным.
Протрите выбранную область, наберите необходимый объем дозы и медленно введите в подкожную ткань (это обучающая модель; клинически P21 применяли перорально).
Подождите несколько секунд перед извлечением иглы, затем накрутите и храните флакон в холодильнике при 2–8°C между использованием.
Интерактивный калькулятор шприца P21
В настоящее время визуализируется 10 мг флакон, рефрижерированный с 2 мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет рефрижерации: 10 мг сухого порошка в 2 мл воды дает 5,00 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250 мкг, наберите 5,0 единиц (5 делений шприца).
Изображение шприца U-100
Образовательный визуальный справочник. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 10 мг флакона.
Виалы пептидов (P21, по 10 мг):
- check8-недельный образовательный курс (поэтапно 250→500→1000 мкг/день): ≈ 4 флакона
- check12-недельный курс: ≈ 6 флаконов
- check16-недельный курс: ≈ 8–9 флаконов
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkВ неделю: 7 шприцев (1/день)
- check8 недель: 56 шприцев
- check12 недель: 84 шприцев
- check16 недель: 112 шприцев
Бактериостатическая вода (бутылки 10 мл): Используйте 2 мл на ампулу для разведения.
- check8 недель (4 флакона): 8 мл → 1 × 10 мл бутылка
- check12 недель (6 флаконов): 12 мл → 2 × 10 мл бутылки
- check16 недель (9 флаконов): 18 мл → 2 × 10 мл бутылки
Стерильные ватные тампоны: Один для пробки виалы + один для места инъекции каждый день.
- checkВ неделю: 14 тампонов (2/день)
- check8 недель: 112 тампонов → 2 × 100-счетные коробки
- check12 недель: 168 тампонов → 2 × 100-счетные коробки
- check16 недель: 224 тампонов → 3 × 100-счетные коробки
О P21
P21 (P021) — это пептид-миметик, производный от CNTF, изученный в моделях мышей болезни Альцгеймера, старения мозга и нейроразвития, где хроническое лечение увеличило нейрогенез в гиппокампе, восстановило дендритную и синаптическую плотность и восстановило память без влияния на вес тела [1][2]. Он был создан из активной области фактора цилиарного нейротрофического и стабилизирован группой адамантила, чтобы выдерживать кишечник и преодолевать гематоэнцефалический барьер [3].\n\nВажное примечание по пути введения: во всех опубликованных исследованиях P21 вводился ПЕРОРАЛЬНО (смешанный в диете); некоторые пользователи сообщества вместо этого принимают его назально. Нет протокола инъекций для человека. Ниже приведенные подкожные данные являются обучающей моделью рефрижерации, созданной для отражения других записей этого сайта и для измерения доз на стандартном инсулиновом шприце — они не являются подтвержденной дозой P21 для человека и не являются медицинским советом.\n\nЭто руководство представляет практическое разведение, чтобы исследовательские дозы попадали чисто на шприце U-100. Поскольку не установлена клиническая доза для человека, моделируемые количества (примерно 250–1000 мкг на применение) являются только экстраполяциями и должны читаться как образовательные, а не рекомендованные [1][4].\n\nЧастота: вводите один раз в день подкожно (обучающая модель). Предклиническая дозировка была непрерывным ежедневным пероральным воздействием; использование в сообществе пероральное/назальное также обычно составляет один раз в день.
Механизм действия (MOA)
P21 — это рационально разработанный миметик фактора цилиарного нейротрофического (CNTF), цитокина семейства gp130, поддерживающего выживание нейронов и взрослую нейрогенез, но слишком большой и нестабильный, чтобы использоваться как лекарство. Iqbal и его коллеги картографировали нейротрофическую активность CNTF на коротком C-концевом активном участке (родительскую последовательность "Пептид 6") и минимизировали его до тетрапептида DGGL, фармакофора, соответствующего остаткам CNTF 147–150 [4]. Чтобы сделать этот фрагмент похожим на лекарство, они N-ацетилировали и C-амидировали его и прикрепили глицин с адамантаном, получив окончательное соединение Ac-DGGL(A)G-NH2. Большой липофильный адамантановый клеточный щит защищает пептид от экзопептидаз, обеспечивает устойчивость к желудочной кислоте и значительно улучшает липофильность, поэтому молекула является перорально биодоступной и преодолевает гематоэнцефалический барьер — свойства, которые исходный CNTF не имеет [3].\n\nМеханически P21 не просто добавляет сигнал фактора роста; он снимает эндогенный тормоз на нейрогенез. CNTF и связанный цитокин фактор ингибиции лейкемии (LIF) конкурируют за общие компоненты рецептора gp130. Сигнализация LIF смещает стволовые клетки мозга в сторону дифференцировки в клетки, поэтому частично и конкурентно подавляя сигнализацию LIF, P21 снимает тормоз на нейрогенез в гиппокампальной зубчатой извилине [3][5]. Внизу, P21 увеличивает экспрессию фактора нейротрофического мозга (BDNF). Повышенный BDNF активирует сигнализацию TrkB, которая ингибирует гликогенсинтазу киназу-3 бета (GSK-3β). Поскольку GSK-3β — это основной тау-киназа, этот каскад снижает аномальное фосфорилирование тау и, в трансгенных моделях, снижает растворимый амилоид-бета — связывая нейрогенез пептида с заболеванием, модифицирующим патологию Альцгеймера [1]. Чистый клеточный результат — увеличение пролиферации и выживания новых гранулярных клеток зубчатой извилины, большее дендритное разветвление и плотность шипов, восстановленная экспрессия синаптических белков и улучшенная долгосрочная потенциация [2].\n\nФармакокинетически адамантановая модификация увеличивает время полураспада в плазме до нескольких часов у грызунов (монографии указывают значения больше трех до шести часов), по сравнению с примерно тремя минутами для рекомбинантного CNTF; препарат был эффективен при хроническом введении в диете, подтверждая значимое пероральное всасывание и центральное воздействие [3][6]. Заметно, в отличие от системного CNTF — который вызывает кахексию и потерю веса — хроническое P21 не вызвало потери веса, опухолей или явной токсичности в течение 18-месячного дозирования у мышей, что указывает на то, что механизм LIF избегает аппетит-подавляющей оси CNTF/лептина [2]. Важно четко заявить, что вся эта фармакология является предклинической: нет данных о фармакокинетике, биодоступности или времени полураспада у человека, и путь в каждом опубликованном исследовании был пероральным, а не подкожным. Инъекционная модель рефрижерации в этом разделе является только обучающей моделью измерения.
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starНет клинических испытаний P21 на людях; вся база данных является предклинической, почти полностью происходящей из лаборатории Khalid Iqbal и его сотрудников, и каждое утверждение о эффективности ниже происходит из исследований на грызунах [5].
- starВ модели трехтрансгенных мышей (3xTg-AD) хроническое пероральное применение P21 (начиная с 9–10 месяцев возраста) в течение 12 месяцев восстановило когнитивные, нейрогенетические и синаптические нарушения, уменьшило гиперфосфорилированный тау и значительно снизило растворимый амилоид-бета — эффекты, приписываемые повышенному выражению BDNF и снижению активности GSK-3β [1].
- starBaazaoui и Iqbal показали, что диетическое P21 (60 нмоль/г корма), вводимое 3xTg-AD мышам с 3 до 18–21 месяцев, предотвратило дендритные и синаптические нарушения, повысило нейрогенез в зубчатой извилине и сохранило пространственную память, подтверждая профиль профилактики/изменения болезни, если начать лечение до появления явных патологий [2].
- starРаннее фундаментальное исследование показало, что подход с активным регионом пептида CNTF обратил нейрогенные и нейропластические нарушения и когнитивные расстройства у 3xTg-AD мышей без изменения уровня амилоида или тау, указывая на то, что нейрогенный/синаптический механизм достаточно для улучшения функции независимо от очистки бляшек [4].
- starВ спорадическом модели Альцгеймера, созданной с помощью AAV-опосредованного чрезмерного экспрессирования ингибитора PP2A I2PP2A, хроническое пероральное P21 уменьшило патологию тау и восстановило обучение и память, расширяя эффективность за пределы семейных моделей Альцгеймера на негенетическую модель болезни [3].
- starВ нормальном возрастном когнитивном старении введение нейрогенного/нейротрофического соединения P21 ослабило возрастозависимое снижение обучения и памяти у пожилых крыс, что указывает на эффекты на старение мозга, не специфичные для патологии Альцгеймера [6].
- starХроническое лечение P21 также ингибировало патологию сетчатки, похожую на дегенерацию макулы, у пожилых крыс и 3xTg-AD мышей, демонстрируя, что нейротрофический/нейрогенный механизм влияет на ЦНС за пределами гиппокампа [7].
- starВо всех этих исследованиях P21 не вызывал потери веса, опухолей или признаков боли в течение периодов дозирования до 18 месяцев, сигнал переносимости, отличающий его от исходного CNTF — но это остается данные только на животных без подтверждения у человека [2].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным способом ограничить побочные эффекты.
- warningНет данных о безопасности у человека. P21 никогда не тестировался формально у людей, поэтому его профиль нежелательных эффектов, взаимодействия лекарств и долгосрочные риски у людей неизвестны; вся информация о переносимости получена от грызунов.
- warningВ экспериментах на животных P21 хорошо переносился в течение длительных периодов дозирования (до 18 месяцев) без отмечено потери веса, образования опухолей или признаков боли или стресса, но отсутствие токсичности у мышей не гарантирует безопасность для человека [2].
- warningПоскольку соединение модулирует сигнализацию цитокинов LIF/CNTF, BDNF и пролиферацию стволовых клеток мозга, теоретические опасения включают влияние на клеточную пролиферацию и другие ткани, зависящие от gp130; эти эффекты не изучены у людей.
- warningРасхождение в пути введения представляет практическую опасность: опубликованная эффективность основана на пероральном (диетическом) введении, а использование в сообществе часто пероральное или назальное. Подкожные данные здесь представляют образовательную измерительную модель, а не доказательство того, что инъекции безопасны или эффективны.
- warningИсследовательские материалы не производятся по фармацевтическим стандартам; реальные риски включают примеси, неточное содержание пептида и загрязнение эндотоксинами в сером рынке, а стерильность не может быть предположена для любого инъекционного препарата.
- warningОбычные эффекты инъекций применяются ко всем случаям подкожного использования после разведения: покраснение, синяк, раздражение или инфекция в месте введения, если не соблюдена асептическая техника.
- warningИспользование не рекомендуется во время беременности, лактации, у людей с активным или ранее существовавшим раком или у детей, учитывая пролиферативный/нейроразвивающий механизм и полное отсутствие данных у человека.
- warningСтатус регулирования: P21 не одобрен FDA, EMA, MHRA или любой другой организацией для применения у человека. Это не одобленное исследовательское вещество, и ничего в этом разделе не должно интерпретироваться как медицинская рекомендация или одобрение применения у человека.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места включения включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью салфеток с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест инъекций
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза P21?expand_more
Нет установленной дозы P21 для человека, так как не проводилось клинических испытаний. В исследованиях на животных он вводился перорально в корм (около 60 нмоль на грамм корма). Тренды использования в сообществе включают около 0,5–1 мг в день. Цифры 250–1000 мкг на прием в этом руководстве представляют собой образовательную модель подкожного разведения, а не проверенную дозу.
Одобрен ли P21 FDA?expand_more
Нет. P21 (P021) не одобрен FDA, EMA, MHRA или любой другой регулирующей организацией для применения у человека. Он никогда не проходил клинические испытания на людях и остается исследовательским препаратом, продаваемым только как исследовательское вещество. Ничего в этом разделе не является медицинской рекомендацией.
Как P21 действительно принимается, и почему на этой странице показаны инъекции?expand_more
Во всех опубликованных исследованиях P21 вводился перорально (смешивался с пищей); некоторые пользователи принимают его назально. Нет протокола для инъекций у человека. Эта страница моделирует подкожное разведение, чтобы соответствовать формату сайта и сделать дозы измеримыми на шприце для инсулина, но реальный исследовательский путь в реальном мире — пероральный.
Как разводить P21?expand_more
В этой образовательной модели добавьте 2 мл бактерицидной воды в флакон на 10 мг, чтобы получить 5 мг/мл. На этой концентрации 500 мкг составляет 10 единиц (0,10 мл) на шприце U-100. Налейте воду вдоль стенки флакона, аккуратно помешайте, не встряхивая, и храните разведенное решение в холодильнике при температуре 2–8 °C.
Каков период полураспада P21?expand_more
Период полураспада у человека неизвестен. У грызунов адамантановая модификация увеличивает плазменный период полураспада до нескольких часов (монографии указывают более трех до шести часов), в отличие от примерно трех минут для исходного CNTF. Соединение было эффективным при ежедневном пероральном введении, что согласуется с значимым пероральным всасыванием и воздействием на центральную нервную систему.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые ссылки по реинфузии, измерению и хранению P21, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗАТЬСЯ:Образовательные руководства по исследованиям. Лизофилизованные пептиды — это исследовательские химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Перед любым исследовательским применением проконсультируйтесь с лицензированным врачом.
Академические ссылки и цитирования исследований
Казим СФ, Бланшард Дж, Дай ЦЛ, Тунг ЮЦ, Лаферла ФМ, Грундке-Икбал И, Икбал К. Эффект модификации болезни при хроническом пероральном лечении нейротрофическим пептидным соединением в модели триплексного трансгенного мыши Alzheimer. Neurobiol Dis. 2014;71:110-130. Просмотр научной статьи →
Баазауи Н, Икбал К. Предотвращение дефицитов дендритных и синаптических структур и когнитивных нарушений с помощью нейротрофического соединения. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):45. Просмотр научной статьи →
Бологнин С, Бланшард Дж, Ванг Х, Басурто-Ислас Г, Тунг ЮЦ, Кохлбреннер Э, Грундке-Икбал И, Икбал К. Экспериментальная модель крысы спорадического заболевания Альцгеймера и восстановление когнитивных нарушений с помощью нейротрофического пептида. Acta Neuropathol. 2012;123(1):133-151. Просмотр научной статьи →
Бланшард Дж, Ванка Л, Тунг ЮЦ, Карденас-Агуайо Мдел К, Лаферла ФМ, Икбал К, Грундке-Икбал И. Фармакологическое обратное развитие нейрогенных и нейропластических аномалий и когнитивных нарушений без влияния на патологии Aβ и тау в мышах 3xTg-AD. Acta Neuropathol. 2010;120(5):605-621. Просмотр научной статьи →
Казим СФ, Икбал К. Нейрорегенерация и восстановление синапсов, медиатируемые молекулярными миметиками нейротрофических факторов: новая терапевтическая модальность для болезни Альцгеймера. Mol Neurodegener. 2016;11(1):50. Просмотр научной статьи →
Бологнин С, Буффелли М, Пуоливяли Дж, Икбал К. Восстановление когнитивного старения при применении нейрогенного и/или нейротрофического соединения. Neurobiol Aging. 2014;35(9):2134-2146. Просмотр научной статьи →
Казим СФ, Чуанг СК, Чао В, Вонг РКС, Бианчи Р, Икбал К. Ингибирование AMD-подобной патологии с помощью нейротрофического соединения у пожилых крыс и мышей 3xTg-AD. Front Aging Neurosci. 2019;11:309. Просмотр научной статьи →