Таблица дозировки PE-22-28, график и протокол ресуспензии
Таблица дозировки PE-22-28 и график титрования
| Неделя | Ежедневная доза (мкг) | Единицы (на инъекцию) (мл) |
|---|---|---|
| Недели 1–2 | 50 мкг | 1,5 единицы (0,015 мл) |
| Недели 3–4 | 100 мкг | 3 единицы (0,03 мл) |
| Недели 5–8 | 100 мкг | 3 единицы (0,03 мл) |
| Недели 9–12 (Дополнительно) | 150 мкг | 4,5 единицы (0,045 мл) |
| Недели 13–16 (Дополнительно) | 200 мкг | 6 единиц (0,06 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Ресуспензия 3 мл
Краткое руководство
PE 22-28 — это укороченный аналог спадина из семи аминокислот, сам спадин — фрагмент, полученный из пропептида sortilin (NTSR3). Спадин и PE 22-28 действуют как избирательные блокаторы двухпоровых калиевых каналов TREK-1, которые были идентифицированы Mazella, Heurteaux и коллегами как критический тормоз серотонергической передачи в дорсальном ядре и префронтальной коре (PMID: 20436484). Мыши без TREK-1 демонстрируют фенотип устойчивый к депрессии, а фармакологическая блокада TREK-1 спадином или PE 22-28 вызывает быстрое антидепрессантное действие в моделях принудительного плавания, подвешивания хвоста и хронического слабого стресса с началом в течение четырех дней, а не в обычные два-четыре недели, характерные для ССИ (PMID: 25556916). Исследователи изучают PE 22-28 для быстрого механизма антидепрессантов и как инструментальное соединение для фармакологии канала TREK-1.
Ресуспензировать: Добавить 3 мл бактериостатическая вода → 3.33 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 50–200 мкг один раз в день подкожно (исследовательская работа)
Легкое измерение: В3.33 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.0333 мг (33 мкг)на шприце для инсулина U-100.
Хранение: Лиофилизированный замороженный; разведенный охлажденный; заменять флаконы каждые 4 недели.
Период полураспада: PE 22-28 был специально разработан, чтобы продлить очень короткое плазменное полувремя исходного спадина; отчеты о плазменном воздействии у грызунов составляют несколько часов, что поддерживает ежедневное подкожное дозирование в исследованиях.
Путь: Подкожная или брюшная инъекция в опубликованных работах на грызунах; еще не было отчетов о действительном пути доставки в человеческом организме или фармакокинетических данных в рецензируемой литературе.
Статус: Исследовательский пептид только для исследований; не одобрен FDA, EMA или MHRA и не внесен в зарегистрированные клинические испытания на людях. Все данные об эффективности, опубликованные до сих пор, являются предклиническими.
Инструкция по ресуспензии и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть правильно разведен. Агрегация пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 3.0 мл бактериостатической воды стерильным шприцом.
Медленно введите вдоль стенки флакона; избегайте образования пены.
Гently помешивайте или покатывайте до растворения (не встряхивайте).
Медленно введите; подождите несколько секунд перед извлечением иглы, чтобы предотвратить утечку.
Интерактивный калькулятор шприца PE-22-28
В настоящее время визуализируется 10 мг флакон, разведенный 3 мл бактериостатической воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет разведения: 10мг сухого порошка в 3мл воды дает 3.33 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 7.5 единиц (8 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1.0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактериостатической воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 10 мг флакона.
Виалы пептидов (PE-22-28, по 10 мг):
- check8 недель ≈ 2 флакона
- check12 недель ≈ 3 флакона
- check16 недель ≈ 4 флакона
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkВ неделю: 7 шприцов (1/день)
- check8 недель: 56 шприцов
- check12 недель: 84 шприцов
- check16 недель: 112 шприцов
Бактерицидная вода (бутылки по 10 мл): Используйте ~3,0 мл на виалу для ресуспензии.
- check8 недель (2 флакона): 6 мл → 1 × 10 мл бутылка
- check12 недель (3 флакона): 9 мл → 1 × 10 мл бутылка
- check16 недель (4 флакона): 12 мл → 2 × 10 мл бутылки
Стерильные ватные тампоны: Один для пробки виалы + один для места инъекции каждый день.
- checkВ неделю: 14 тампонов (2/день)
- check8 недель: 112 тампонов → рекомендовать 2 × 100-счетные коробки
- check12 недель: 168 тампонов → рекомендовать 2 × 100-счетные коробки
- check16 недель: 224 тампонов → рекомендовать 3 × 100-счетные коробки
О PE-22-28
PE-22-28 — синтетический гептапептид (последовательность: GVSWGLR), полученный из пропептида sortilin, разработанный как мощный и избирательный антагонист каналов TREK-1 калия [4]. Предклинические исследования демонстрируют быстрое антидепрессантное действие, усиление нейрогенеза и нейропротекцию с благоприятным профилем безопасности, показывающим отсутствие кардиологических или метаболических побочных эффектов [2][3]. Этот образовательный протокол представляет подход с ежедневной подкожной инъекцией с постепенной титровкой.
Образовательное руководство по разведению и ежедневному дозированию
Частота: Инъекция один раз в день подкожно. Этот график использует практическое разведение 3.0 мл для точного измерения. Для ≤10 единиц (≤0.10 мл) применений рассмотрите шприцы для инсулина на 30 или 50 единиц для улучшенной читаемости. Многие исследователи находят 100–150 мкг достаточно для PE-22-28 из-за его высокой активности [4].
Механизм действия (MOA)
TREK-1 (KCNK2) — это двухпоровый калиевый утечечный канал, концентрирующийся в регионах регулирования настроения, включая префронтальную кору, гиппокамп, ядро ретикулярной формации и дорсальный стриатум. Генетическое удаление TREK-1 у мышей производит депрессивно-устойчивый фенотип с улучшенной серотониновой активностью, тогда как фармакологические открыватели TREK-1 производят противодепрессантные эффекты. Это определило TREK-1 как новый антидепрессантный лекарственный объект, отличный от транспортеров моноаминов. Mazella и коллеги обнаружили, что фрагмент пропептида sortilin, обработанный фуриновым расщеплением, дает 44-аминокислотный пептид, который они назвали спадином (sortilin-производный пептид для активации натриевой инфузии, связанной с депрессией, позднее исправлено на блокировку калиевых каналов) [1]. Последующая оптимизация определила минимальную активную последовательность внутри спадина и привела к разработке PE-22-28, гептапептида с значениями IC50 в пикомолярном диапазоне для блокировки TREK-1 и значительно улучшенной метаболической стабильности по сравнению со спадином [2]. PE-22-28 — конкурентный блокатор поры канала TREK-1, снижающий выход калия через этот утечечный канал и таким образом деполяризируя нейроны, экспрессирующие TREK-1 в эмоциональных цепях. Последствием является усиленная активность серотонинергических и норадренергических нейронов в ядре ретикулярной формации и локусе коэлюлеуса, увеличение доступности моноаминов в передних мозговых целях и включение программ пластичности BDNF-CREB в гиппокампе. Поскольку блокировка TREK-1 увеличивает возбудимость нейронов в регионах, богатых этим каналом, антидепрессантный эффект направлен и не требует хронического дозирования, чтобы проявиться, в отличие от ССРИ, которые требуют 2–6 недель для терапевтического начала. Предклинические исследования показывают измеримые антидепрессантные эффекты в тестах с принудительным плаванием, подвешиванием хвоста и хроническим слабым стрессом в течение нескольких часов до дней после однократной дозировки PE-22-28, с сохранением эффектов при хроническом применении. Пептид вводится подкожно или интраназально в исследованиях на грызунах в дозе 100–500 мкг/кг; интраназальное введение использует обонятельный путь для транзита в мозг и может давать более высокие центральные концентрации на единицу введенной дозы. Период полувыведения PE-22-28 в крови грызунов составляет несколько часов (по сравнению с менее чем 1 часом для спадина), а фармакодинамические эффекты на блокировку TREK-1 и антидепрессантное поведение сохраняются до 23 часов на дозу, что поддерживает ежедневное дозирование в исследовательских протоколах. PE-22-28 не перекрестно реагирует значимо с родственными двухпоровыми каналами (TASK, TRAAK, TREK-2) на терапевтических концентрациях, и не блокирует напряженностные калиевые каналы, обеспечивая относительно избирательный фармакологический профиль. Важно, что PE-22-28 не вызывает судорог, несмотря на увеличение возбудимости нейронов — возможно, потому что экспрессия TREK-1 региональна, а общий эффект на глобальную возбудимость сети незначителен. Данные о фармакокинетике и фармакодинамике человека полностью отсутствуют. Дозирование в человеческом использовании в сообществе исследований экстраполируется из всеометрического масштабирования на грызунах и обычно находится в диапазоне 100–500 мкг подкожно в день, но нет доказательной базы, поддерживающей какую-либо конкретную клиническую схему.
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starMazella и коллеги показали в PLoS Biology 2010, что спадин, родительский пептид PE-22-28, производит прочные антидепрессантные эффекты у мышей в тесте с принудительным плаванием, тесте подвешивания хвоста и модели хронического слабого стресса, с действием, возникающим в течение нескольких часов, а не недель, необходимых для ССРИ [1].
- starDjillani и коллеги продемонстрировали, что PE-22-28 показывает IC50 около 0.12 нМ для блокировки канала TREK-1 против 40–60 нМ для спадина, представляя более чем 300-кратное увеличение потенции, с продолжительностью действия, увеличенной с 7 часов (спадин) до 23 часов (PE-22-28) [2].
- starВ моделях хронического слабого стресса у мышей PE-22-28 обратил депрессивные поведенческие фенотипы, включая анергию (предпочтение сахара), поведенческое отчаяние (принудительное плавание) и социальную изоляцию, с эффектами, сравнимыми с флуоксетином, но с более быстрым началом действия.
- starГиппокампальная нейрогенез была увеличена при введении PE-22-28 в мышиных моделях, параллелируя хорошо известные нейрогенные эффекты хронического лечения ССРИ, но достигнутая более быстро с блокировкой TREK-1.
- starPE-22-28 увеличивает экспрессию BDNF в гиппокампе и префронтальной коре мышей, что согласуется с активацией тех же программ нейропластичности, которые запускают традиционные антидепрессанты, но через немоноаминергический верхний механизм.
- starНи у одного из мышей, получавших PE-22-28, не наблюдалось приводящее к судорогам действие, несмотря на то, что блокада TREK-1 повышает возбудимость нейронов, что отличает этот класс препаратов от неселективных блокаторов калиевых каналов, снижающих порог судорожной активности.
- starКардиотоксичность в исследованиях на грызунах показала отсутствие значительных аритмий или удлинения интервала QT при терапевтических дозах, что согласуется с селективностью TREK-1 и низким уровнем экспрессии этого канала в тканях проводящих путей сердца.
- starНе опубликовано ни одного клинического испытания PE-22-28 в индексированных базах данных; все утверждения о эффективности основаны на предклинических моделях на грызунах, а перевод на лечение депрессии у человека не доказан [3].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным способом ограничить побочные эффекты.
- warningУ PE-22-28 нет документированных данных о безопасности у человека; сообщаемые побочные эффекты ограничены анекдотическими отчетами о применении исследовательских химикатов без контролируемого наблюдения за нежелательными событиями.
- warningТеоретические риски на основе фармакологии TREK-1 включают повышенную возбудимость нейронов и возможность возбуждения или тревожности, хотя предклинические данные указывают, что эффект регионален и не распространяется на общую гипервозбудимость.
- warningСлабые реакции в месте инъекции (покраснение, раздражение) при подкожном введении сообщаются анекдотически.
- warningНарушение сна было анекдотически сообщено при вечернем приеме, возможно, отражающее увеличенный моноаминергический тонус, вызванный блокадой TREK-1.
- warningТеоретически риск кардиальной аритмии низкий на основании данных на грызунах, но не исключен формально у людей; мониторинг ЭКГ разумен у пользователей с предшествующей аритмией.
- warningВзаимодействие препаратов не изучено; одновременное применение с ССИ, СНРИ или другими моноаминергическими препаратами теоретически усиливает серотонинергические эффекты.
- warningНикакой толерантности или зависимости не документировано в хронических исследованиях на грызунах, но данных о людях нет.
- warningБезопасность репродуктивных функций, беременности и лактации полностью не изучена; PE-22-28 не должен использоваться в этих группах.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите прямо в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места введения — живот (2 дюйма от пупка), внешняя часть верхних рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью салфеток с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и введение
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест инъекций
Регулярно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза PE-22-28?expand_more
Нет установленной дозы для человека. Исследования на грызунах используют 100–500 мкг/кг подкожно или внутрь, обычно один раз в день. Использование в исследовательском сообществе предполагает 100–500 мкг подкожно в день, но это не подтверждено клиническими данными.
Как применяется PE-22-28?expand_more
PE-22-28 вводится подкожно или внутрь в предклинических исследованиях. Интраназальное введение использует доступ по обонятельному пути к мозгу и может улучшить экспозицию ЦНС на дозу. Биодоступность при пероральном приеме не изучена, но ожидается низкой.
Можно ли комбинировать PE-22-28?expand_more
Комбинация с ССИ, СНРИ или другими моноаминергическими антидепрессантами теоретически усиливает серотонинергический тонус и может вызывать риск синдрома серотонина. Комбинирование с когнитивными пептидами (Semax, Selank) сообщается в использовании исследовательского сообщества без данных контролируемых испытаний.
Какие побочные эффекты у PE-22-28?expand_more
Данных о безопасности у человека нет. Теоретические риски включают возбуждение, нарушение сна и добавочный серотонинергический эффект с антидепрессантами. Предклинические данные показывают отсутствие приводящих к судорогам или кардиальной аритмии сигналов при терапевтических дозах, но человеческая проверка отсутствует.
Одобрен ли PE-22-28 FDA?expand_more
Нет. PE-22-28 не имеет регуляторного одобрения в любой точке мира и не зарегистрирован как лекарственный препарат. Это остается соединением только для исследований без опубликованных клинических испытаний на людях и продается только для in vitro и предклинических исследований.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые ссылки по реинфузии, измерению и хранению PE-22-28, а также универсальный калькулятор дозировки.
ЮРИДИЧЕСКОЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ:Образовательные исследовательские руководства только. Лиофилизированные пептиды — это исследовательские химические соединения и НЕ одобрены для употребления людьми, диагностики или терапии. Перед любым исследовательским применением проконсультируйтесь с лицензированным врачом.
Академические ссылки и цитирования исследований
Mazella J, Petrault O, Lucas G, et al. Spadin, a sortilin-derived peptide, targeting rodent TREK-1 channels: a new concept in the antidepressant drug design. PLoS Biol. 2010;8(4):e1000355. Просмотр научной статьи →
Djillani A, Mazella J, Heurteaux C, Borsotto M. Shortened spadin analogs display better TREK-1 inhibition, in vivo stability, and antidepressant activity. Front Pharmacol. 2017;8:643. Просмотр научной статьи →
Djillani A, Pietri M, Mazella J, Heurteaux C, Borsotto M. Fighting against depression with TREK-1 blockers: past and future. A focus on spadin. Pharmacol Ther. 2019;194:185-198. Просмотр научной статьи →
Heurteaux C, Lucas G, Guy N, et al. Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotype. Nat Neurosci. 2006;9(9):1134-41. Просмотр научной статьи →
Borsotto M, Veyssiere J, Moha Ou Maati H, et al. Targeting two-pore domain K(+) channels TREK-1 and TASK-3 for the treatment of depression: a new therapeutic concept. Br J Pharmacol. 2015;172(3):771-84. Просмотр научной статьи →
Veyssiere J, Moha Ou Maati H, Mazella J, Gaudriault G, Moreno S, Heurteaux C, Borsotto M. Retroinverso analogs of spadin display increased antidepressant effects. Psychopharmacology (Berl). 2015;232(3):561-74. Просмотр научной статьи →
Moha Ou Maati H, Veyssiere J, Labbal F, et al. Spadin as a new antidepressant: absence of TREK-1-related side effects. Neuropharmacology. 2012;62(1):278-88. Просмотр научной статьи →
Djillani A, Doukmak E, Borsotto M, Mazella J, Heurteaux C. Сортилин-производные пептиды способствуют выживанию бета-клеток поджелудочной железы через сигнальный путь CREB. Pharmacol Res. 2021;167:105539. Просмотр научной статьи →