Таблица дозировки, график и протокол разведения 5-Амино-1MQ
Таблица дозировки и график титрования 5-амино-1MQ
| Фаза | Ежедневная доза (мг) | Единицы (на инъекцию) (мл) |
|---|---|---|
| Дни 1–2 (Толерантность) | 2,5 мг (2500 мкг) | 50 единиц (0,50 мл) |
| Дни 3+ (Стандарт) | 5 мг (5000 мкг) | 100 единиц (1,00 мл) |
| Альтернативный BID | 2,5 мг дважды в день | 50 единиц (0,50 мл) × 2 |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | 2 мл ресуспензии
Краткое руководство
5-Амино-1MQ (5-амино-1-метилхинолиний) — это небольшой молекула, а не пептид, конкурентный ингибитор никотинамид-N-метилтрансферазы (NNMT), фермента, который метилирует никотинамид и истощает как клеточный метильный пулы, так и предшественник NAD+. NNMT высоко экспрессируется в жировой ткани ожиревших и поддерживает метаболическое и эпигенетическое состояние, способствующее накоплению липидов и снижению энергетической активности. Нелакантан и коллеги (Biochem Pharmacol 2018) сообщили, что 5-Амино-1MQ в дозе 20 мг/кг в день обратил ожирение, вызванное высокожирной диетой у мышей за 11 дней без влияния на потребление пищи, а последующее исследование на старых мышах показало активацию стареющих мышечных стволовых клеток [1][2]. 5-Амино-1MQ находится только на предклиническом этапе — не существует опубликованных клинических испытаний на людях ни для одного показания. Он продается поставщиками исследовательских химикатов исключительно для лабораторного использования.
Ресуспензировать: Добавьте2 мл бактериостатическая вода → 5 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 2,5–5 мг один раз в день подкожно (дозировка для исследований с口服: 50–150 мг/сутки)
Легкое измерение: На 5 мг/мл, 1 единица = 0,01 мл = 0,0500 мг (50 мкг)на шприце U-100 для инсулина.
Хранение: Лиофилизированный замороженный при −20 °C; разведенный охлажденный при 2–8 °C.
Период полураспада: Плазменный период полувыведения составляет около 3,8–6,9 часов по данным фармакокинетических исследований на грызунах (Neelakantan 2018), что поддерживает однократное ежедневное пероральное применение в экспериментах на животных [1].
Регуляторный статус: Не одобрено никаким регулятором ни для какого показания. Ни одно клиническое исследование на людях не было опубликовано. Фармацевтические препараты, ингибирующие NNMT, не были переведены на испытания на людях.
Пробел в данных о людях: Все утверждения о эффективности основаны на исследованиях на грызунах и in vitro. Дозировка исследовательских химикатов 50–150 мг/сутки получена из простого всеометрического масштабирования, а не из фармакокинетики или проверки безопасности на людях.
Инструкция по ресуспензии и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть правильно рециркулирован. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2,0 мл бактериостатической воды стерильным шприцем.
Введите медленно вдоль стенки флакона; избегайте образования пены.
Аккуратно помешивайте или покатывайте до растворения — раствор должен быть прозрачным (не встряхивайте).
Введите медленно; может возникнуть легкое жжение из-за структуры квиналиния.
Не делайте аспирацию для подкожных инъекций; вводите медленно и равномерно[12].
Интерактивный калькулятор шприца 5-амино-1MQ
В настоящее время визуализируется 10 мгфлакон, рециркулированный с 2 мл бактериостатической воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчет рециркуляции: 10мг сухого порошка в 2мл воды дает 5,00 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 5,0 единиц (5 делений шприца).
Изображение шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцов, бактериостатической воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 10 мг флакона.
5-Амино-1MQ ампулы (10 мг каждая):
- check1 неделя (5 мг/день = 35 мг всего) → 4 флакона
- check2 недели (5 мг/день = 70 мг всего) → 7 флаконов
- check4 недели (5 мг/день = 140 мг всего) → 14 флаконов
Инсулиновые шприцы (U-100, 1 мл):
- check1 неделя (один раз в день): 7 шприцов
- check2 недели (один раз в день): 14 шприцов
- check4 недели (один раз в день): 28 шприцов
Бактерицидная вода (бутылки по 10 мл): Используйте 2,0 мл на виал для ресуспензии.
- check1 неделя (4 флакона × 2,0 мл = 8 мл) → 1 × 10 мл бутылка
- check2 недели (7 флаконов × 2,0 мл = 14 мл) → 2 × 10 мл бутылки
- check4 недели (14 флаконов × 2,0 мл = 28 мл) → 3 × 10 мл бутылки
Стерильные спиртовые тампоны: один для пробки виалы + один для места инъекции при каждом применении.
- check1 неделя (один раз в день): 14 тампонов
- check2 недели (один раз в день): 28 тампонов
- check4 недели (один раз в день): 56 тампонов → рекомендуется 1 коробка с 100 штуками
О 5-Амино-1MQ
Протоколы дозировки 5-Амино-1MQ основаны на этом избирательном, проникающем через клеточную мембрану ингибиторе NNMT (Ниацинамид N-метилтрансфераза), изученном для его потенциальной способности поддерживать метаболизм жира, сохранять мышечную массу и повышать уровень внутриклеточного NAD+[1][2]. Блокируя NNMT, 5-Амино-1MQ может помочь восстановить клеточное энергетическое равновесие и активировать пути SIRT1, связанные с метаболической эффективностью[3]. Этот образовательный протокол представляет подход подкожной инъекции для максимального повышения биодоступности из формата флакона 10 мг.
Частота: Инъекции один или два раза в день подкожно. Из-за приблизительного плазменного периода полувыведения соединения 3,8–6,9 часов[5], двухразовое (BID) дозирование может обеспечить более продолжительное подавление NNMT. Одна флакон 10 мг обеспечивает 2–4 дня материала при этих дозах.
План, основанный на продолжительности протокола с использованием формата флакона 10 мг при 5 мг/день.
Механизм действия (MOA)
5-Амино-1MQ — это конкурентный ингибитор NNMT, проникающий через мембрану, с ИК50 около 1,5 мкМ, измеренным в тестах на свободных ферментах [1]. NNMT метилирует никотинамид, производя 1-метилникотинамид, потребляя группу метила из S-аденозилметионина в процессе. Реакция метаболически нерациональна — она истощает как метильный резерв, так и предшественник резерва для восстановления NAD+. NNMT высоко экспрессируется в жировой ткани ожиревших, где поддерживает эпигенетическую и метаболическую среду, способствующую дифференцировке адипоцитов, хранению липидов и снижению расхода энергии. Генетическое подавление NNMT в жировой ткани ожиревших мышей привело к значительному снижению массы жира и улучшению метаболизма в ранних работах Kraus et al. (Nature 2014), установив достоверность цели. 5-Амино-1MQ воспроизводит эти эффекты фармакологически. Механизм имеет две основные downstream ветви. Во-первых, ингибирование NNMT восстанавливает соотношение SAM:SAH в клетках и увеличивает доступность тканевого NAD+, позволяя активировать SIRT1 и PARP, биогенез митохондрий и повышенный метаболический поток через окисление жирных кислот. Во-вторых, ингибитор снимает метилирование-зависимое эпигенетическое подавление генов, связанных с расходом энергии, в жировой ткани и скелетных мышцах. В адипоцитах это приводит к фенотипическому преобразованию в более термогенный, менее хранящий липиды. В скелетных мышцах тот же эффект способствует активации спутниковых клеток и улучшению регенеративной способности. Двойной эффект на жировую и мышечную ткань отличает 5-Амино-1MQ от препаратов класса инкретинов, которые действуют в основном на аппетит. Введение пероральное; молекула имеет хорошую биодоступность перорально и легко проникает через клеточные мембраны благодаря своему маленькому размеру и амфифильной природе. Период полувыведения в крови короткий (оценка 2–4 часа в моделях грызунов), и протоколы дозирования обычно используют ежедневное пероральное применение. Исследование Neelakantan по ожирению использовало 20 мг/кг/день в течение 11 дней у мышей с диетическим ожирением, что привело к примерно 7% снижению массы тела, значительному снижению массы жировой ткани и улучшению толерантности к глюкозе — без значительного изменения потребления пищи [1]. Следующее исследование по регенерации мышц использовало ту же дозу у пожилых мышей и показало улучшение активности спутниковых клеток и способности к регенерации мышц в течение 7–14 дней [2]. Ни одно опубликованное клиническое исследование на людях не существует; дозировка исследовательских химикатов обычно экстраполирует 50–150 мг/сутки для взрослого человека на основе простого всеометрического масштабирования, но эта доза не была проверена на безопасность или эффективность в контролируемых клинических испытаниях на людях. Другие ингибиторы NNMT в более ранней стадии разработки могут в конечном итоге перейти к испытаниям на людях, но сам 5-Амино-1MQ остается инструментом предклинических исследований.
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starNeelakantan et al. (Biochem Pharmacol 2018) лечили диетически вызванного ожиревшего мыши 5-Амино-1MQ в дозе 20 мг/кг/день внутримышечно в течение 11 дней, что привело к примерно 7% снижению массы тела, значительному снижению массы жировой ткани и улучшению толерантности к глюкозе — без значительного изменения потребления пищи [1].
- starВ том же исследовании ингибирование NNMT снизило размер адипоцитов на 30% и увеличило экспрессию термогенных маркеров (UCP1, PGC-1α) в белой жировой ткани, что указывает на преобразование в более температурный, менее хранящий липиды тип жировой ткани [1].
- starNeelakantan et al. (FASEB J 2019) показали, что 5-Амино-1MQ в дозе 20 мг/кг/день у пожилых мышей активировал стареющие спутниковые клетки и улучшил способность к регенерации мышц после травмы, с существенным увеличением количества клеток MyoD+ и более быстрым восстановлением площади поперечного сечения мышечных волокон [2].
- starKraus et al. (Nature 2014) ранее установили достоверность цели через антисенс-олигонуклеотидное подавление NNMT в жировой ткани, демонстрируя, что генетическое подавление привело к снижению массы жировой ткани на ~30% и защите от диетического ожирения у мышей [3].
- starМеханистические исследования подтверждают, что 5-Амино-1MQ избирателен по отношению к NNMT по сравнению с другими метилтрансферазами (PNMT, COMT, GNMT) с избирательностью не менее 100-кратной при дозах, используемых в исследованиях на животных [1].
- starИсследования в культуре клеток 3T3-L1 адипоцитов, обработанных 5-Амино-1MQ, показали дозозависимое подавление адипогенеза, уменьшение накопления триглицеридов и увеличение экспрессии маркеров биогенеза митохондрий — что поддерживает предполагаемый механизм действия.
- starНи одно опубликованное рандомизированное исследование на людях не тестировало 5-Амино-1MQ для ожирения, метаболического синдрома, саркопении или любого другого показания; все данные эффективности получены из моделей грызунов и in-vitro исследования.
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningНет опубликованных данных о безопасности 5-Амино-1MQ на людях; вся профиль безопасности экстраполирован из предклинических исследований на грызунах, которые показали отсутствие явной токсичности при 20 мг/кг в день в течение 11 дней, но не включали длительные токсикологические или онкологические исследования [1].
- warningТеоретические опасения связаны с системным ингибированием NNMT: NNMT также регулирует метилирование биогенных аминов и может влиять на метаболизм гистамина, с потенциалом изменения баланса метильных пулов, влияющего на эпигенетическую регуляцию во всех тканях.
- warningСлучайные отчеты пользователей (не из контролируемых испытаний) описывают слабые желудочно-кишечные эффекты (тошнота, мягкий стул), временную легкую головную боль и иногда бессонницу при более высоких дозах — ни один из этих эффектов не был изучен в каком-либо опубликованном клиническом испытании.
- warningПоскольку активность NNMT также производит 1-метилникотинамид, эндогенное соединение с сосудистыми и противовоспалительными эффектами, ингибирование NNMT может снизить уровень циркулирующего 1-МНА — долгосрочные последствия этого не изучены у людей.
- warningВзаимодействие лекарств практически не изучено; теоретически возможно взаимодействие 5-Амино-1MQ с другими путями, зависящими от метилирования (например, COMT, метаболизм катехоламинов), но это не было формально изучено.
- warningТоксичность репродуктивного и развития не была оценена в любом опубликованном предклиническом исследовании, и 5-Амино-1MQ следует считать противопоказанным при беременности по умолчанию.
- warningДолгосрочные кардиоваскулярные эффекты хронического ингибирования NNMT неизвестны; NNMT экспрессируется в сосудистой ткани, и последствия хронического ингибирования для эндотелиальной функции или артериального давления не были изучены.
- warningКонтроль качества исследовательских химических препаратов представляет собой значительную практическую проблему безопасности: чистота, идентичность и загрязнение коммерческого поставки варьировались, и нет источника фармацевтического класса.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места введения включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью салфеток с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и введение
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Чередование мест
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза 5-Амино-1MQ?expand_more
Протоколы исследовательских химикатов обычно используют 50–150 мг перорально один раз в день, с циклами 4–12 недель. Этот диапазон получен из исследований на грызунах (20 мг/кг в день у мышей масштабируется до примерно 100 мг в день для взрослого весом 70 кг по всеметрическому преобразованию). Ни одно клиническое испытание на людях не подтвердило эту дозу ни по безопасности, ни по эффективности. Некоторые протоколы включают периоды выключения в течение 2–4 недель.
Как 5-Амино-1MQ отличается от инкретиновых препаратов, таких как Семаглютид?expand_more
5-Амино-1MQ — это маломолекулярный ингибитор NNMT, который воздействует на метилирование жировой ткани и метаболизм митохондрий; семаглютид — агонист рецептора GLP-1, действующий на регуляцию аппетита. У 5-Амино-1MQ нет данных эффективности на людях — только исследования на грызунах и in-vitro. У семаглютида есть прочные данные на людях, показывающие снижение веса на ~15% [1].
Какие самые распространенные побочные эффекты 5-Амино-1MQ?expand_more
Нет характеризованного профиля безопасности на людях. Теоретические опасения включают изменение баланса метильных пулов, влияние на метаболизм биогенных аминов и неизвестные кардиоваскулярные последствия. Случайные отчеты пользователей описывают слабые ЖКТ-эффекты, иногда головную боль и бессонницу при более высоких дозах, ни один из которых не документирован в контролируемых испытаниях [1].
Как следует реconstitute и хранить 5-Амино-1MQ?expand_more
5-Амино-1MQ обычно поставляется в виде твердого вещества (порошка или капсулы) для перорального применения; не требуется реconstitute. Храните при комнатной температуре (15–25 °C) в герметичном контейнере, защищенном от света; защитите от влаги. После вскрытия бутылки обычно остаются стабильными в течение 12–18 месяцев. Если поставляется в виде раствора, храните в холодильнике и используйте в течение 30 дней.
Одобрен ли 5-Амино-1MQ FDA?expand_more
Нет. 5-Амино-1MQ не одобрен никаким регулятором ни для какого показания. Ни одно опубликованное клиническое испытание на людях не проводилось. Он продается поставщиками исследовательских химикатов исключительно для лабораторного использования и не законно доступен для терапевтического применения у человека. Ингибирование NNMT как цели остается обоснованным, но фармацевтические ингибиторы NNMT не достигли клинических испытаний на людях.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по реconstitution, измерению и хранению 5-Амино-1MQ, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Образовательные научные рекомендации только. Лиофилизированные пептиды — экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для человеческого потребления, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследовательским применением.
Академические ссылки и цитаты исследований
Neelakantan H, Vance V, Wetzel MD, et al. (2018) Biochem Pharmacol 147:141-152. «Выборочные и проницаемые через мембрану маломолекулярные ингибиторы никотинамид-N-метилтрансферазы逆转 высокожирной диеты-induced ожирения у мышей». Просмотр научной статьи →
Neelakantan H, Brightwell CR, Graber TG, et al. (2019) FASEB J. «Маломолекулярный ингибитор никотинамид-N-метилтрансферазы активирует стареющие мышечные стволовые клетки и улучшает регенеративную способность старых скелетных мышц». Просмотр научной статьи →
Kraus D, Yang Q, Kong D, et al. (2014) Nature 508:258-262. «Подавление никотинамид-N-метилтрансферазы защищает от диетически-индуцированного ожирения». Просмотр научной статьи →
Pissios P. (2017) Trends Endocrinol Metab. «Никотинамид-N-метилтрансфераза: Более чем фермент очищения витамина B3» — комплексный обзор биологии NNMT и связи с ожирением. Просмотр научной статьи →
Liu KY, Mistry RJ, Aguirre CA, et al. (2021) Роли никотинамид-N-метилтрансферазы в ожирении и диабете 2 типа — комплексный метаболический обзор. Просмотр научной статьи →
Brightwell CR, Latham CM, Thomas NT, et al. (2022) Am J Physiol Cell Physiol. «Гликолитическая-окислительная трансформация волокон, вызванная ингибированием NNMT в старых скелетных мышцах». Просмотр научной статьи →
Roberti A, Fernández AF, Fraga MF. (2021) Mol Metab. «Никотинамид-N-метилтрансфераза: На перекрестье клеточной метаболической и эпигенетической регуляции» — молекулярный обзор. Просмотр научной статьи →
Eckert MA, Coscia F, Chryplewicz A, et al. (2019) Nature 569:723-728. «Протеомика раскрывает NNMT как основного метаболического регулятора раковых ассоциированных фибробластов». Просмотр научной статьи →