Таблица дозировки Tesofensine, график и протокол реперкурации
Таблица дозировки Tesofensine и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Недели 1-2 — начало титрования (0.25 мг) | 250 мкг | 10 единиц (0.10 мл) |
| Неделя 3+ — проба-оптимальное поддержание (0.5 мг) | 500 мкг | 20 единиц (0.20 мл) |
| Максимальная доза, испытанная — больше побочных эффектов (1.0 мг) | 1000 мкг (1 мг) | 40 единиц (0.40 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | 2 мл реперкурации
Краткое руководство
Tesofensine (NS2330) — это орально активный, маломолекулярный тройной ингибитор обратного захвата моноаминов (фенилтропан), который блокирует обратный захват норадреналина, дофамина и серотонина, чтобы подавить аппетит и немного повысить энергетический обмен (PMID 18950853, PMID 20479765). Он был разработан NeuroSearch, сначала тестировался без успеха при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, а затем переосмыслен для похудения. В фазе 2 испытания TIPO-1, 0.5 мг один раз в день привело к снижению веса примерно на 9-11 кг за 24 недели, примерно в два раза больше, чем у одобренных препаратов того времени, с диапазоном 0.25-1.0 мг и 0.5 мг как лучшим балансом эффективности и переносимости. У него необычно длинный ~9-дневный период полувыведения плюс долгоживущий активный метаболит (NS2360), поэтому он накапливается в течение недель ежедневного применения. Принимается перорально (>90% биодоступность); схема подкожной реперкурации здесь является только образовательной справочной величиной. Tesofensine не одобрен FDA или EMA и продается только для исследовательских целей.
Реперкурировать: Добавить 2 мл бактерицидной воды → 2.5 мг/мл концентрация.
Типовая доза: 0.5 мг (500 мкг) один раз в день перорально (изученный диапазон 0.25-1.0 мг)
Легкое измерение: При 2.5 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.0250 мг (25 мкг)на шприце для инсулина U-100.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранить замороженным при -20 °C; разведенный раствор хранить в холодильнике при 2-8 °C и использовать в течение ~4 недель. Коммерческие таблетки/капсулы хранить при комнатной температуре, защищенные от света и влаги.
Период полураспада: Родитель ~9 дней (≈220-234 ч); активный метаболит NS2360 (M1) ~16 дней. Уровни накапливаются в течение нескольких недель ежедневного применения, что поддерживает ежедневное пероральное использование.
Путь: Перорально один раз в день (таблетки/капсулы 0.25-1.0 мг), более 90% биодоступность; моделируется здесь как подкожная реинфузия для измерения только.
Статус: Не одобрено FDA или EMA; исследовательское/научное использование только (неудачные исследования болезни Паркинсона/Альцгеймера, фаза 2/ранняя фаза 3 для ожирения). Образовательный контент, не медицинская рекомендация.
Инструкция по реперкурации и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть правильно реинфицирован. Агрегирование пептидных цепей может разорвать дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2 мл бактерицидной воды в стерильный шприц (это даст раствор 2.5 мг/мл из флакона 5 мг — 25 мкг на единицу шприца для инсулина).
Немедленно введите воду медленно по внутренней стенке флакона 5 мг Tesofensine; не направляйте поток прямо на порошок, избегайте сильного встряхивания.
Аккуратно помешивайте или переворачивайте флакон до тех пор, пока раствор не станет полностью прозрачным; результат — концентрация 2.5 мг/мл (25 мкг на единицу U-100).
Хранить в холодильнике при 2-8 °C и набирать единицы для вашего шага: 0.25 мг ≈ 10 единиц, 0.5 мг ≈ 20 единиц, 1.0 мг ≈ 40 единиц.
Образовательное примечание: Tesofensine принимается клинически перорально один раз в день — эти подкожные данные реинфузии являются только справочными; для образовательной подкожной модели протрите место, введите медленно и меняйте места.
Интерактивный калькулятор шприца для Tesofensine
В настоящее время визуализируется 5 мг флакон, реинфузированный 2 мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчет реинфузии: 5 мг сухого порошка в 2 мл воды дает 2.50 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250 мкг, вытяните до 10.0 единиц (10 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный шприц U-100 для инсулина, где 1.0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 5 мг флакона.
Виалы пептидов (Tefosin, 5 мг каждый):
- check8 недель при 0.5 мг/день ≈ 6 флаконов (28 мг всего)
- check12 недель при 0.5 мг/день ≈ 9 флаконов (42 мг всего)
- check16 недель при 0.5 мг/день ≈ 12 флаконов (56 мг всего)
- checkПри использовании 0.25 мг/день примерно вдвое меньше; при 1.0 мг/день в два раза больше
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkЕжедневное применение: 7 шприцов в неделю
- check8 недель ≈ 56 шприцов; 12 недель ≈ 84 шприцов; 16 недель ≈ 112 шприцов
- checkШприцы на 0.3 мл (30-единичные) достаточно для 0.25-0.5 мг; максимальная доза 1.0 мг составляет 40 единиц
Бактерицидная вода (бутылки по 30 мл): Используйте 2 мл на виалу с 5 мг для реперкурации.
- check8 недель (0.5 мг/день, ~6 флаконов) ≈ 12 мл ≈ 1 бутылка
- check12 недель (~9 флаконов) ≈ 18 мл ≈ 1 бутылка
- check16 недель (~12 флаконов) ≈ 24 мл ≈ 1 бутылка
Стерильные ватные тампоны:
- check1-2 тампонов на дозу (верхняя часть флакона + место инъекции)
- check8 недель ≈ 60-120 тампонов; 12 недель ≈ 90-170 тампонов
- check16 недель ≈ 120-230 тампонов; держите запасы для повторного тампонирования многоразовых флаконов
О Tesofensine
Tesofensine (NS2330) — это ингибитор обратного захвата триплета моноаминов (серотонина-норадреналина-дофамина), изучаемый как противовес ожирению. Клинически он принимается перорально в виде капсулы или таблетки один раз в день; ниже приведенные подкожные данные флакона и бактерицидной воды — это только образовательный справочник по реинфузии, имитирующий, как этот сайт представляет пероральные соединения, и не является реальным путем [1][7].\n\nНаиболее изученная доза Tesofensine — 0.5 мг один раз в день, доза, которая дала лучшее соотношение потери веса и переносимости в фазе 2 испытания TIPO-1. Протоколы обычно начинаются с 0.25 мг/день в течение одного-двух недель, а затем увеличиваются, а 1.0 мг/день была самой высокой дозой, испытанной, но добавила побочные эффекты без значительной дополнительной потери веса [1]. Поскольку tesofensine имеет очень долгий период полураспада около 9 дней, уровни в крови продолжают расти в течение нескольких недель после фиксированной ежедневной дозы, прежде чем достигнуть стационарного состояния, и они медленно снижаются после прекращения [4][5].\n\nЭто руководство моделирует 5-миллиграммовый флакон, реинфузированный 2 мл бактерицидной воды (2.5 мг/мл, 25 мкг на единицу шприца для инсулина), чтобы малые дозы попадали на чистые отметки U-100: 0.25 мг = 10 единиц, 0.5 мг = 20 единиц и 1.0 мг = 40 единиц.\n\nЧастота: один раз в день. Tesofensine не одобрен FDA или EMA и представлен здесь исключительно в образовательных целях.
Механизм действия (MOA)
Tesofensine — не пептид; это производное фенилтроопана (химическая формула C17H23Cl2NO, CAS 195875-84-4), который ингибирует предсинаптические транспортеры всех трех основных моноаминных нейромедиаторов: транспортер норадреналина (NET), транспортер серотонина (SERT) и транспортер дофамина (DAT). Отчеты in vitro показывают приблизительные значения IC50 1.7 нМ для NET, 11 нМ для SERT и 65 нМ для DAT, поэтому соединение наиболее сильно влияет на норадренергические и серотонергические системы с более слабым допаминергическим действием [7]. Блокируя обратный захват, он повышает синаптические концентрации этих моноаминов, усиливая сигнализацию в гипоталамических и мезолимбических цепях, регулирующих аппетит, чувство сытости и вознаграждение [3].\n\nПредклинические исследования у диетически ожиренных крыс показали, что подавление аппетита tesofensine происходит косвенно: гипофагический эффект почти полностью был восстановлен альфа-1-адренергическим антагонистом празозином и частично допериновым антагонистом SCH23390, что указывает на downstream-пути альфа-1-адренергического и D1-дофаминергического действия, а не на прямую агонистическую активность [3]. В человеческом организме контролируемое метаболическое исследование показало, что tesofensine как уменьшает аппетит/потребление энергии, так и увеличивает 24-часовой расход энергии и окисление жира, двойной механизм, который помогает объяснить его больший эффект потери веса по сравнению с препаратами, действующими только на потребление [2].\n\nФармакокинетически tesofensine подходит для ежедневного перорального применения, но ведет себя совершенно иначе, чем короткодействующие пептиды. Абсолютная биодоступность превышает 90%, связывание с белками плазмы составляет около 91%, а объем распределения велик (значительно превышающий общий объем тела), что указывает на широкое распространение в тканях [4]. Общий клиренс тела низкий (около 30-40 мл/мин), почки отвечают только за ~15-20% выведения; метаболизм преимущественно печёночный. Основная особенность — необычно длинный терминальный период полураспада — около 9 дней (около 220-234 часов), вместе с одним основным активным метаболитом, N-десметиловым соединением NS2360 (M1), период полураспада которого даже длиннее (около 16 дней) и которое достигает примерно трети экспозиции родителя в стационарном состоянии [4][5]. Практически это означает, что фиксированная ежедневная доза накапливается в течение нескольких недель до стационарного состояния, и концентрации медленно снижаются после прекращения.\n\nРеальный путь — пероральные таблетки/капсулы один раз в день; схема подкожной реинфузии на этой странице — это образовательная измерительная конвенция, используемая на этом сайте, а не клинически проверенный метод доставки. Tesofensine впервые изучался (без успеха) для болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, прежде чем был переопределен для ожирения; он не одобрен FDA, EMA или любым крупным регулятором и остается исследовательским [1][7].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starВ фазе 2b клинического испытания TIPO-1 (Astrup et al., Lancet 2008) 203 взрослых с ожирением, находившихся на диете с дефицитом калорий, получали тезофенсин в дозах 0.25, 0.5 или 1.0 мг или плацебо один раз в день в течение 24 недель; средняя потеря веса сверх диеты и плацебо составила примерно 4.5%, 9.2% и 10.6% соответственно (примерно 6.7, 11.3 и 12.8 кг в целом против ~2.2 кг на плацебо), что примерно в два раза превышало эффект препаратов для лечения ожирения того времени [1].
- starРандомизированное метаболическое исследование у людей с избыточным весом и умеренным ожирением (Sjödin et al., Int J Obes 2010) показало, что тезофенсин подавлял аппетит и потребление энергии, одновременно увеличивая суточный расход энергии и окисление жира, что указывает на двойной механизм действия — как уменьшение потребления, так и увеличение расхода, а не только подавление аппетита [2].
- starМеханистические исследования у крыс с диетическим ожирением (Axel et al., Neuropsychopharmacology 2010) обнаружили, что тезофенсин вызывал дозозависимое снижение аппетита (ED50 ~1.3 мг/кг), которое почти полностью блокировалось агонистом α1-адренорецепторов празозином и частично агонистом D1 SCH23390, что указывает на его влияние на последующие норадренергические и дофаминергические пути [3].
- starМоделирование фармакокинетики популяции у пациентов с болезнью Альцгеймера (Lehr et al., Br J Clin Pharmacol 2007) оценило абсолютную биодоступность более чем 90%, период полураспада родительского соединения около 234 часов (~9-10 дней), низкую почечную очистку и широкое распределение в тканях, что подтверждает долгий профиль действия, который приводит к накоплению при ежедневном применении [4].
- starАнализ фармакокинетики-фармакодинамики активного метаболита M1/NS2360 (Lehr et al., Br J Pharmacol 2008) определил даже более длительный период полувыведения (~16 дней) и ~31-34% экспозиции родителя в стационарном состоянии, что показывает, что метаболит вносит небольшой, но измеримый вклад в общую фармакологическую активность [5].
- starПри гипоталамическом ожирении — условии, которое известно своей устойчивостью к лечению — в фазе 2 испытания Tesomet (Huynh et al., Eur J Endocrinol 2022) комбинировали 0.5 мг тезофенсина с 50 мг метопролола; за 24 недели Tesomet обеспечил снижение веса на ~6.3% по сравнению с плацебо, при этом 8 из 13 пациентов потеряли ≥5% веса, и не было значительного повышения частоты сердечных сокращений или артериального давления по сравнению с плацебо (метопролол добавляли специально, чтобы снизить кардиоваскулярные эффекты) [6].
- starВ открытом исследовании TIPO-4 продолжение приема 0.5 мг тезофенсина привело к дальнейшей потере веса, с сообщаемыми средними потерями около 13-14 кг за ~48 недель, что указывает на устойчивую эффективность при продолжительном применении, хотя пока не завершено ни одно фазовое 3 испытание по ожирению, подтверждающее долгосрочную безопасность и эффективность [7].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным способом ограничения побочных эффектов.
- warningНаиболее частые нежелательные явления в испытаниях по ожирению были сухость во рту, головная боль, тошнота, бессонница, диарея и запор; сухость во рту и бессонница были явно дозозависимыми и чаще встречались при дозе 1.0 мг/сутки [1][7].
- warningТезофенсин повышает артериальное давление и частоту сердечных сокращений благодаря своей норадренергической активности: при терапевтических дозах 0.25-0.5 мг повышения были умеренными (примерно 1-3 мм рт.ст. и до ~8 уд/мин), но необходим мониторинг кардиоваскулярной системы, и более высокие дозы усиливают эти эффекты [1].
- warningПоскольку он усиливает сигнализацию дофамина и серотонина, тезофенсин может вызывать изменения настроения и сна; испытание Lancet выявило сигнал повышенного количества психиатрических/настроевых событий, и его нельзя сочетать с ингибиторами МАО или другими серотонергическими или стимулирующими препаратами [1].
- warningСреди участников, прекративших участие из-за нежелательных явлений, доля была выше при тезофенсине (~13%) по сравнению с плацебо (~6%), главным образом из-за дозы 1.0 мг, поэтому 0.5 мг считается оптимальным балансом эффективности и переносимости [1][7].
- warningОчень длинный период полувыведения (~9 дней для родителя, ~16 дней для активного метаболита NS2360) означает, что эффекты и побочные эффекты сохраняются несколько недель после прекращения применения, а уровни накапливаются при ежедневном применении — важно для управления взаимодействием препаратов, передозировкой и вымыванием [4][5].
- warningПротивопоказания и осторожность основаны на механизме: не контролируемое артериальное давление, сердечно-сосудистые заболевания, аритмия, история психических заболеваний или злоупотребления веществами, а также одновременное применение стимуляторов, симпатомиметиков или серотонергических агентов; безопасность при беременности, лактации и использовании у детей не установлена.
- warningМетаболизм в основном печёночный; препараты, влияющие на печеночные ферменты или другие моноаминергические агенты, могут изменить экспозицию или риск, и комбинация тезофенсина с другими средствами для подавления аппетита не поддерживается контролируемыми данными.
- warningСтатус регулирования/исследования: тезофенсин НЕ одобрен FDA, EMA или любым крупным регулятором для лечения ожирения или любого другого показания; он остаётся экспериментальным и продается только для исследований. Долгосрочная безопасность человека не установлена, и этот сайт предназначен для образовательных целей, а не медицинских рекомендаций [1][6][7].
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза тезофенсина?expand_more
В фазе 2 испытания TIPO-1 изучаемый диапазон пероральных доз составлял 0.25–1.0 мг один раз в день, и доза 0.5 мг/сутки обеспечивала лучший баланс потери веса (примерно 9–11 кг за 24 недели) и переносимости, поэтому 0.5 мг один раз в день обычно считается оптимальной дозой тезофенсина в испытании. Многие протоколы начинают с 0.25 мг/сутки в течение одного-двух недель, а затем увеличивают дозу. Доза 1.0 мг давала незначительную дополнительную потерю веса, но увеличивала сухость во рту, бессонницу, артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Он принимается перорально; подкожные данные на этой странице являются лишь образовательной мерой.
Одобрен ли тезофенсин FDA?expand_more
Нет. Тезофенсин не одобрен FDA или EMA для лечения ожирения или любого другого показания. Он был первоначально разработан NeuroSearch для болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера (где он провалился), а затем переосмыслен для лечения ожирения, достигнув фазы 2 и ранней фазы 3. Он экспериментальный и продается только для исследований; этот сайт предназначен для образовательных целей, а не медицинских рекомендаций.
Каков период полувыведения тезофенсина?expand_more
Тезофенсин имеет необычно длительный конечный период полувыведения около 9 дней (примерно 220-234 часов), а его активный метаболит NS2360 (M1) сохраняется еще дольше, около 16 дней. Абсолютная биодоступность перорального приема превышает 90%. Из-за этого длительного периода полувыведения уровни в крови накапливаются в течение нескольких недель ежедневного применения, прежде чем достигнуть стационарного состояния, а затем медленно снижаются после прекращения, поэтому достаточно одной ежедневной дозы, и пропущенная доза имеет ограниченное влияние в краткосрочной перспективе.
Как тезофенсин реабсорбируется и дозируется?expand_more
Клинически тезофенсин принимается в виде таблетки или капсулы, поэтому в реальном мире не требуется реабсорбция. Для образовательной модели подкожного введения на этом сайте 5-мг флакон смешивается с 2 мл бактерицидной воды, чтобы получить 2.5 мг/мл (25 мкг на единицу U-100): медленно налейте воду вдоль стенки флакона, аккуратно помешивайте, пока не станет прозрачным, и храните в холодильнике. На этой концентрации 0.25 мг составляет 10 единиц, 0.5 мг — 20 единиц, а 1.0 мг — 40 единиц на шприце для инсулина.
Можно ли комбинировать тезофенсин с другими препаратами?expand_more
В исследованиях тесофенсин сочетался с бета-блокатором метопрололом (комбинация Тесомет), чтобы ослабить его эффекты на артериальное давление и частоту сердечных сокращений, и эта пара показала потерю веса без значительных кардиоваскулярных изменений в фазе 2 клинических испытаний гипоталамического ожирения. Однако комбинирование с другими стимуляторами, симпатомиметиками, серотонинергическими препаратами или ингибиторами МАО опасно и не поддерживается, и нет проверенного протокола для комбинирования с другими средствами для похудения. Рассматривайте любое сочетание как экспериментальное.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по восстановлению, измерению и хранению Тесофензин, а также универсальный калькулятор дозировки.
ЮРИДИЧЕСКОЕ ЗАЯВЛЕНИЕ:Только образовательные рекомендации. Лиофилизированные пептиды — экспериментальные химические соединения, которые НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследованием.
Академические ссылки и цитирования исследований
Astrup A, Madsbad S, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Эффект тесофензина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (TIPO-1). Ланцет. 2008;372(9653):1906-1913. Просмотр научной статьи →
Sjödin A, Gasteyger C, Nielsen AL, et al. Влияние триплетного ингибитора обратного захвата моноаминов тесофензина на энергетический обмен и аппетит у людей с избыточным весом и умеренным ожирением. Int J Obes (Lond). 2010;34(11):1634-1643. Просмотр научной статьи →
Axel AM, Mikkelsen JD, Hansen HH. Тесофензин, новый триплетный ингибитор обратного захвата моноаминов, вызывает подавление аппетита за счет косвенной стимуляции α1 адренорецепторов и дофаминовых D1 рецепторов в диетически индуцированных ожиревших крысах. Neuropsychopharmacology. 2010;35(7):1464-1476. Просмотр научной статьи →
Lehr T, Staab A, Tillmann C, Trommeshauser D, Raschig A, Schaefer HG, Kloft C. Моделирование популяционной фармакокинетики NS2330 (тесофензина) и его основного метаболита у пациентов с болезнью Альцгеймера. Br J Clin Pharmacol. 2007;64(1):36-48. Просмотр научной статьи →
Lehr T, Staab A, Tillmann C, Nielsen EØ, Trommeshauser D, Schaefer HG, Kloft C. Вклад активного метаболита M1 в фармакологическую активность тесофензина in vivo: подход фармакокинетика-фармакодинамика. Br J Pharmacol. 2008;153(1):164-174. Просмотр научной статьи →
Huynh K, Klose M, Krogsgaard K, et al. Рандомизированное контролируемое исследование Tesomet (тесофензин 0,5 мг + метопролол 50 мг) для потери веса при гипоталамическом ожирении. Eur J Endocrinol. 2022;186(6):687-700. Просмотр научной статьи →
Тесофензин (NS2330) — обзор, история разработки (NeuroSearch/Saniona), фармакология, испытания TIPO-1/TIPO-4 и регуляторный статус. Википедия. Просмотр научной статьи →