Схема дозирования дульаглютида, график и протокол реабилитации

Механизм действия (MOA)

Дулаглютид не является небольшим пептидом, а рекомбинантным фьюзионным белком примерно 63 кДа. Каждая молекула содержит две одинаковые цепи, каждая из которых состоит из модифицированного аналога человеческого ГЛП-1 (7-37), соединенного коротким пептидным связующим с модифицированным фрагментом Fc человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) [2]. Часть ГЛП-1 имеет около 90% гомологии последовательности с естественным ГЛП-1 и содержит три инженерных замены: замена АлаВ8 на Гли обеспечивает устойчивость к расщеплению дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4), а замена Гли22 на Глу и Арг36 на Гли снижает иммуногенность и улучшает растворимость. Основа IgG4 мутирована для минимизации эффекторных функций антител и выполняет две фармакокинетические роли: ее большой размер замедляет подкожное всасывание и ограничивает почечную фильтрацию, а взаимодействие с рецептором Fc новорожденных (FcRn) вызывает рецептор-опосредованную рециркуляцию, которая спасает молекулу от лизосомального разрушения [2].\n\nФункционально дулаглютид является полным агонистом рецептора ГЛП-1. Он усиливает секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, подавляет неправильный выброс глюкагона из альфа-клеток, замедляет опорожнение желудка и действует на центры аппетита в гипоталамусе и стволе мозга, чтобы снизить потребление пищи [1][7]. Поскольку инсулинотропное действие зависит от уровня глюкозы, монотерапия имеет низкий риск внутренней гипогликемии.\n\nФармакокинетически дулаглютид всасывается медленно после подкожной инъекции, с медианным временем до пика концентрации (Tmax) около 48 часов (диапазон 24-72 часа) и терминальным периодом полувыведения около 5 дней, что позволяет фиксированный разовый прием в неделю [1]. Средняя абсолютная биодоступность составляет 65% для дозы 0,75 мг и 47% для дозы 1,5 мг, стационарное состояние достигается после 2-4 недель еженедельного применения, и предполагается, что молекула расщепляется на составляющие аминокислоты общим белковым обменом, а не через гепатическую метаболическую систему CYP, что ограничивает классические лекарственные взаимодействия [1].\n\nКлинически доза подбирается для баланса эффективности и переносимости желудочно-кишечного тракта: 0,75 мг в неделю в течение как минимум 4 недель, затем 1,5 мг как стандартная поддерживающая доза, с возможными 4-недельными шагами до 3,0 мг и верхним пределом 4,5 мг, введённым после испытания AWARD-11 [1][4]. В рамках программы AWARD дулаглютид снизил HbA1c на примерно 1,1-1,8% и массу тела на 1,5-4,6 кг в дозозависимой форме, и в исследовании REWIND по сердечно-сосудистым исходам он снизил основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события в широкой популяции пациентов с диабетом 2 типа [4][5][6]. Обратите внимание, что коммерческий продукт — это предзаполненный карандаш; схема разведения флакона на этой странице — это образовательная конвенция измерения, и дулаглютид не одобрен для контроля веса.\n1 ␞ звезда\n2 ␞ AWARD-6 (Dungan et al., Lancet 2014) случайным образом назначил 599 взрослых, получавших метформин, с диабетом 2 типа, один раз в неделю дулаглютиду 1,5 мг или один раз в день лираглютиду 1,8 мг; через 26 недель HbA1c снизился на 1,42% при дулаглютиде против 1,36% при лираглютиде, соответствовал предопределенной границе не менее 0,4% с аналогичной переносимостью [3].\n3 ␞ звезда\n4 ␞ AWARD-11 (Frias et al., Diabetes Care 2021) сравнивал дулаглютид 1,5, 3,0 и 4,5 мг у 1 842 пациентов, получавших метформин (исходный HbA1c 8,6%, ИМТ 34). Через 36 недель доза 4,5 мг привела к снижению HbA1c на 1,77% против 1,54% при 1,5 мг, и к потере веса 4,6 кг против 3,0 кг, что подтвердил превосходство более высоких доз [4].\n5 ␞ звезда\n6 ␞ Эксплораторные анализы веса AWARD-11 (Bonora et al., Diabetes Obes Metab 2021) подтвердили дозозависимое снижение веса, с большинством пациентов, достигших 5% и 10% потери веса на 3,0 и 4,5 мг, чем на 1,5 мг, поддерживая расширенный диапазон доз как метаболическое, а не чисто гликемическое преимущество [5].\n7 ␞ звезда\n8 ␞ REWIND (Gerstein et al., Lancet 2019) наблюдал за 9 901 взрослыми с диабетом 2 типа (примерно 31% с установленной сердечно-сосудистой болезнью) в течение среднего 5,4 лет. Дулаглютид 1,5 мг снизил первый основной неблагоприятный сердечно-сосудистый исход (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) до 12,0% против 13,4% с плацебо (коэффициент риска 0,88), польза наблюдалась как у пациентов первичной, так и вторичной профилактики [6].\n9 ␞ звезда\n10 ␞ В AWARD-3 по сравнению с монотерапией метформином дулаглютид снизил HbA1c на примерно 0,7-0,8% от исходного значения около 7,6% с потерей веса 1,4-2,3 кг, демонстрируя эффективность даже при ранних, менее продвинутых заболеваниях [7].\n11 ␞ звезда\n12 ␞ В AWARD-5 по сравнению с ситаглиптином дулаглютид 1,5 мг снизил HbA1c на 0,9-1,1% от исходного значения 8,1-8,2% и вызвал потерю веса 2,7-3,1 кг, приблизительно у 59% пациентов, получавших 1,5 мг, HbA1c находился ниже 7% [7].\n13 ␞ звезда\n14 ␞ Еженедельный график и одноразовый автоматический шприц, enabled by примерно 5-дневным периодом полувыведения, связаны с высокой приверженностью по сравнению с ежедневными инъекционными агентами, что является известным фактором реальных результатов гликемии [1][7].\n15 ␞ Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы титрования представляет собой наиболее эффективное вмешательство для ограничения побочных эффектов.\n16 ␞ предупреждение\n17 ␞ Желудочно-кишечные события являются основными нежелательными эффектами: тошнота, диарея, рвота, боль в животе, диспепсия и снижение аппетита. Они зависят от дозы, обычно слабые или умеренные, сосредоточены во время начала и повышения дозы, и склонны к уменьшению в течение 1-2 недель стабильной дозы; в AWARD-11 тошнота наблюдалась у примерно 13-16% и рвота у 6-9% пациентов по всем дозам [1][4].\n18 ␞ предупреждение\n19 ␞ Предупреждение в коробке: дулаглютид вызывает опухоли клеток щитовидной железы (медуллярные) у грызунов. Он противопоказан пациентам с личной или семейной историей медуллярной карциномы щитовидной железы (МКЩ) или синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 2 (МЭН 2); причинная связь с человеком не установлена [1].\n20 ␞ предупреждение\n21 ␞ Острый панкреатит был зарегистрирован; инструкция советует немедленно прекратить препарат при подозрении на панкреатит и избегать его использования у пациентов с историей панкреатита [1].\n22 ␞ предупреждение\n23 ␞ Гипогликемия редка при монотерапии, поскольку действие ГЛП-1 зависит от уровня глюкозы, но риск значительно возрастает при сочетании с сульфонилмочевинами или инсулином, которые обычно требуют снижения дозы [1].\n24 ␞ предупреждение\n25 ␞ Обезвоживание из-за тошноты, рвоты или диареи может вызвать острое повреждение почек или ухудшить хроническую болезнь почек; пациенты должны поддерживать гидратацию и сообщать о постоянных потерях ЖКТ [1].\n26 ␞ предупреждение\n27 ␞ Аллергические реакции и реакции в месте инъекции могут возникнуть; серьезная аллергия на дулаглютид или любой эксципиент является противопоказанием, а также были зарегистрированы болезни желчного пузыря и ухудшение осложнений диабетической ретинопатии, связанные с быстрым улучшением уровня глюкозы [1].\n28 ␞ предупреждение\n29 ␞ Дулаглютид немного повышает частоту сердечных сокращений (в среднем на 2-4 удара в минуту) и не должен использоваться вместе с другими агентами ГЛП-1 или инкретинами, что добавляет риск желудочно-кишечных и панкреатита без доказанной пользы.\n30 ␞ предупреждение\n31 ␞ Регуляторный/исследовательский статус: дулаглютид одобрен FDA и EMA для лечения диабета 2 типа и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа, но он НЕ одобрен для ожирения или контроля веса. Исследовательские флаконы предназначены только для лабораторного использования и не предназначены для применения у людей.\n32 ␞ Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не клинически подробно описано.\n33 ␞ Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.\n34 ␞ Тщательно очистите выбранный участок, пробку и верхнюю часть флакона с помощью салфеток с 70% изопропиловым спиртом.\n35 ␞ Надавите на кожу и введите иглу под углом 45-90 градусов. Плавно нажмите на поршень.\n36 ␞ Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов тканей.\n37 ␞ Какова типичная доза дулаглютида?\n38 ␞ expand_more\n39 ␞ Одобряемая доза дулаглютида начинается с 0,75 мг подкожно один раз в неделю в течение как минимум 4 недель. Обычная поддерживающая доза составляет 1,5 мг один раз в неделю. Если требуется дополнительное гликемическое контроль, дозу можно увеличить в 4-недельные шаги до 3,0 мг, а затем до максимальной дозы 4,5 мг один раз в неделю, как установлено в испытании AWARD-11. Медленное титрование используется в основном для снижения желудочно-кишечных побочных эффектов.\n40 ␞ Одобрен ли дулаглютид FDA?\n41 ␞ expand_more