Таблица дозировки, график и протокол разведения Adipotide
Таблица дозировки Adipotide и график титрования
| Неделя | Ежедневная доза (мкг) | Единицы (на инъекцию) (мл) |
|---|---|---|
| Недели 1–2 | 250 мкг | 7,5 единиц (0,08 мл) |
| Недели 3–4 | 500 мкг | 15 единиц (0,15 мл) |
| Недели 5–6 | 750 мкг | 22,5 единиц (0,23 мл) |
| Недели 7–8 | 1000 мкг (1,0 мг) | 30 единиц (0,30 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 3 мл
Краткое руководство
Adipotide (FTPP, пептид-миметик жировой ткани) — это молекула из 22 аминокислот, которая не действует как инкретин или амилин — вместо подавления аппетита она напрямую уничтожает сосуды жировой ткани через целевую апоптоз. Последовательность гоминга CKGGRAKDC связывается с prohibitin, который специфически экспрессируется на эндотелии сосудов жировой ткани, а глицин-глицин-связка доставляет пропрограммированную апоптоз D(KLAKLAK)2, которая нарушает митохондриальные мембраны после внутреннего захвата [1]. У обезьян с ожирением 28 дней ежедневных подкожных инъекций Adipotide привели к потере 11% массы тела с 39% снижением жировой ткани на МРТ [2]. Единственное зарегистрированное исследование на людях — небольшое фаза 1 испытание у 15 мужчин с метастатическим раком простаты, которое столкнулось с дозозависимой почечной токсичностью [3]. Ни одно рандомизированное исследование на людях по ожирению никогда не проводилось, и Adipotide остается на предклиническом этапе без активного развития для лечения ожирения.
Реconstитуировать: Добавить 3 мл бактериостатическая вода → 3,33 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 250–1000 мкг один раз в день подкожно (титруемая)
Легкое измерение: На 3,33 мг/мл, 1 единица = 0,01 мл = 0,0333 мг (33 мкг)на шприце для инсулина U-100.
Хранение: Лиофилизированный замороженный; разведенный охлажденный; избегать многократного замораживания и оттаивания[5].
Регуляторный статус: Не одобрено FDA; нет активных клинических исследований по ожирению. Единственное исследование на людях — завершенный фаза 1 онкологический триал у 15 мужчин с метастатическим раком простаты [3].
Сигнал нефротоксичности: В фазе 1 онкологической дозировки было отмечено дозозависимое острое повреждение почек при более высоких уровнях воздействия, без объективных ответов опухоли — ключевая причина того, что разработка ожирения никогда не продвигалась [3].
Противоположность механизму: В отличие от препаратов инкретинов, потеря веса необратима на уровне потери жировых клеток — аблация сосудистой сети вызывает ишемическое разрушение жировых клеток вместо обратимого модулирования аппетита. Масса мышц и органов оставалась неизменной в экспериментах на животных [1].
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть правильно реинфузирован. Агрегирование пептидных цепей может разорвать дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 3,0 мл бактериостатической воды стерильным шприцом.
Введите медленно вдоль стенки флакона; избегайте образования пены.
Гently помешивайте или покатывайте до полного растворения (не встряхивайте).
Введите медленно; подождите несколько секунд перед извлечением иглы[6][7].
Не делайте аспирацию для подкожных инъекций; вводите медленно и равномерно[7].
Интерактивный калькулятор шприца Adipotide
В настоящее время визуализируется 10 мг флакон, реинфузированный 3 мл бактериостатической воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет реинфузии: 10мг сухого порошка в 3мл воды дает 3,33 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 7,5 единиц (8 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный визуальный справочник. Предполагает стандартный шприц для инсулина U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактериостатической воды и сухих флаконов, необходимых для длительных блоков исследований с использованием 10 мг флакона.
Виалы пептидов (Adipotide, по 10 мг):
- check8 недель ≈ 4 флакона
- check12 недель ≈ 7 флаконов
- check16 недель ≈ 10 флаконов
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkВ неделю: 7 шприцов (1/день)
- check8 недель: 56 шприцов
- check12 недель: 84 шприцов
- check16 недель: 112 шприцов
Бактериостатическая вода (бутылки 10 мл): Используйте около 3,0 мл на ампулу для редиспергирования.
- check8 недель (4 флакона): 12 мл → 2 × 10 мл бутылок
- check12 недель (7 флаконов): 21 мл → 3 × 10 мл бутылок
- check16 недель (10 флаконов): 30 мл → 3 × 10 мл бутылок
Стерильные ватные тампоны: Один для пробки виалы + один для места инъекции каждый день.
- checkВ неделю: 14 тампонов (2/день)
- check8 недель: 112 тампонов → рекомендовать 2 × коробки по 100 штук
- check12 недель: 168 тампонов → рекомендовать 2 × коробки по 100 штук
- check16 недель: 224 тампонов → рекомендовать 3 × коробки по 100 штук
О Adipotide
Adipotide — синтетический пептидомиметик, который действует на prohibitin в сосудах внутри белого жирового тканей и доставляет последовательность пропрограммированной апоптоза для разрушения этих сосудов[1][2], что приводит к целенаправленному снижению массы жира, когда жировые клетки теряют кровоснабжение[8]. Предклинические исследования показали значительное снижение веса у обезьян и грызунов с ожирением[1][9]; однако клиническое развитие было прекращено после фазы 1 из-за проблем с безопасностью[3][4]. Этот образовательный протокол представляет осторожный ежедневный подкожный подход с осторожным увеличением дозы.
Образовательное руководство по реинфузии и ежедневному дозированию
Частота: Инъекция один раз в день подкожно. Этот график использует наибольшее практическое разведение (3,0 мл) и начинается с консервативной дозы с постепенным увеличением, чтобы минимизировать возможные почечные побочные эффекты, наблюдаемые при более высоких дозах в предклинических исследованиях[1][2]. Для введений ≤10 единиц (≤0,10 мл) рассмотрите использование шприцев для инсулина на 30 или 50 единиц для лучшей читаемости.
Механизм действия (MOA)
Adipotide использует двухэтапный механизм направленной цитотоксичности, а не пути подавления аппетита или увеличения энергетических затрат, как у препаратов инкретинов и амилин. Первый компонент молекулы, циклический нонапептид CKGGRAKDC, был идентифицирован через фаговый дисплей как гоминг, специфически направляющийся к сосудам, питающим белую жировую ткань [1]. Kolonin et al. (Nature Medicine 2004) продемонстрировали, что партнером связывания является prohibitin (PHB), белок-чаперон митохондрий с необычным вторым клеточным пулом, локализованным на мембране эндотелиальных клеток сосудов белой жировой ткани. Эта специфичность сосудистой сети является основой дизайна adipotide: гоминговый пептид доставляет только к тканям, которые чрезмерно экспрессируют поверхностный prohibitin, сохраняя другие органы. Вторая половина — это пропрограммированный D(KLAKLAK)2 последовательность — пептид с D-аминокислотами, который, внутренний, нарушает потенциал митохондриальной мембраны и запускает апоптоз, зависящий от каспаз. Связанный через глицин-глицин спейсер, полный бипартитный молекула связывается с эндотелиальными клетками жировой ткани, внутренним путем рецептор-опосредованной эндоцитоза и вызывает выборочную апоптоз эндотелия. Последующий эффект — редукция микрососудистой сети жировой ткани, ишемическое разрушение жировых клеток и значительное снижение общей массы жира [1][2]. В отличие от инкретинов, adipotide не модулирует голод или сытость; потеря веса происходит за счет прямого разрушения жировой ткани, а не за счет уменьшения потребления энергии. В экспериментах на животных администрация проводилась один раз в день подкожно или внутрибрюшинно в дозах около 0,5–1,0 мг/кг, с циклами 4–28 дней, за которыми следовали длительные периоды выведения. В исследовании на обезьянах с ожирением (Barnhart et al., 2011), 4 недели ежедневных подкожных инъекций adipotide привели к снижению веса на 11% и уменьшению массы белой жировой ткани на 39% по данным МРТ, с улучшениями инсулиновой чувствительности, уровня глюкозы в крови и окружности талии [2]. Критически, единственными опубликованными данными на людях являются данные фазы 1 дозовой эскалации у 15 мужчин с метастатическим кастрато-резистентным раком простаты — исследование проводилось из-за связи рака простаты с ожирением и потенциальной противоопухолевой эффективностью adipotide. Это исследование документировало дозозависимую нефротоксичность при более высоких уровнях воздействия, без объективных ответов опухоли и умеренного снижения веса (Stadler et al., 2016) [3]. Ни одно рандомизированное клиническое исследование эффективности ожирения у людей никогда не проводилось. Механизм фармакологически интересен, но сигнал нефротоксичности и отсутствие данных о человеческом ожирении помещают adipotide в категорию экспериментальных.
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starKolonin et al. (Nat Med 2004) продемонстрировали снижение веса на 30% у мышей с ожирением в течение 4 недель ежедневных IP инъекций adipotide, без наблюдаемой токсичности у контрольных животных с нормальным весом и селективное снижение массы белой жировой ткани при гистологическом анализе. Масса мышц, вес органов и серумные химические показатели остались неизменными [1].
- starBarnhart et al. (Sci Transl Med 2011) тестировали adipotide у 10 обезьян с ожирением в течение 28 дней ежедневных подкожных инъекций по 0,5 мг/кг. Среднее снижение веса составило 11%, с уменьшением объема белой жировой ткани на 39% по данным МРТ и улучшениями инсулиновой чувствительности и уровня глюкозы в крови [2].
- starВ исследовании на обезьянах окружность талии снизилась в среднем на 18%, а размер клеток жировой ткани уменьшился на 22% при гистологическом анализе подкожных и висцеральных депо жира — что указывает на то, что как потеря, так и уменьшение клеток жировой ткани способствовали общему снижению массы жира [2].
- starНебольшое исследование фазы 1 дозовой эскалации у 15 мужчин с метастатическим кастрато-резистентным раком простаты (Stadler et al., 2016) сообщило об умеренном снижении веса (среднее 1,0 кг) на максимальной переносимой дозе в течение 28 дней, но столкнулось с дозозависимой нефротоксичностью (острое повреждение почек), требующей прекращения разработки [3].
- starМеханистические исследования подтверждают повышенную экспрессию prohibitin на мембране эндотелиальных клеток сосудов белого жира (но не сосудов внутренних органов) в качестве партнера связывания, что устанавливает тканевую специфичность на молекулярном уровне [1].
- starВ исследовании на рhesus-обезьянах восстановление веса было относительно медленным после прекращения лечения: за 18 недель восстановилось только 60% потерянного веса — значительно отличается от быстрого восстановления веса, наблюдаемого после прекращения терапии инкретинами [2].
- starНи одно рандомизированное контролируемое исследование на людях при ожирении никогда не проводилось. Все данные о снижении веса получены из моделей животных или из небольшого онкологического фазы 1 испытания, которое документировало дозозависимую токсичность, оставляя утверждение о эффективности при ожирении не проверенным у людей.
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningВ онкологическом исследовании фазы 1 (Stadler et al., 2016) были зафиксированы дозозависимые почечные токсичности — острое повреждение почек, включая временное повышение креатинина и снижение eGFR — на более высоких уровнях воздействия. Это стало основным барьером для дальнейшего развития в клинических условиях у человека [3].
- warningВ исследовании на рhesus-обезьянах наблюдалась временная легкая дегидратация и снижение потребления жидкости во время активной дозировки, обычно разрешающаяся в течение 1–2 недель после завершения [2].
- warningРеакции в месте инъекции (слабый эритема, инфильтрация) возникали с частотой, аналогичной другим подкожным пептидам; ежедневные схемы дозирования могут усиливать накопительное раздражение места инъекции по сравнению с препаратами, применяемыми еженедельно.
- warningИндукция апоптоза в целевой ткани вызывает теоретические опасения по поводу апоптоза эндотелия вне целевых сосудов, где prohibitin может временно повышаться (например, воспаление, ангиогенез опухоли) — хотя предклинические работы показали достаточную избирательность на терапевтических дозах.
- warningНи одна человеческая кардиоваскулярная, печёночная или гематологическая токсичность не была изучена в ограниченном наборе данных фазы 1; долгосрочная безопасность за пределами 28 дней дозирования никогда не изучалась у людей.
- warningСигнал почечной токсичности механически тревожен, потому что почка имеет большую площадь сосудистой поверхности; избирательная направленность на жировую ткань может быть недостаточной для полного спасения эндотелия почек при длительном воздействии.
- warningПоскольку препарат вызывает апоптоз в целевых эндотелиальных клетках, типичный «классовый эффект» используется для инкретиновых препаратов (ЖКТ, желчный пузырь, МТС) не применяется — вместо этого основной вопрос безопасности — профиль токсичности органов вне целевых для апоптотического компонента [3].
- warningНет данных о репродуктивной токсичности, тератогенности или онкогенности; механизм апоптоза молекулы и ограниченный пакет токсикологии означают, что все эти параметры должны быть изучены до любого будущего клинического развития.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места введения включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью салфеток с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза Adipotide?expand_more
Нет установленной дозы для человека. В исследовании фазы 1 онкологии использовались возрастающие внутривенные дозы до 1,4 мг/кг в день в течение 28 дней, где наблюдалась дозозависимая почечная токсичность. Протоколы на животных использовали 0,5–1,0 мг/кг в день подкожно в течение 4 недель. Нет терапевтической схемы дозирования; использование исследовательских химических веществ экспериментально и не подтверждено никакими контролируемыми исследованиями эффективности или безопасности у людей с ожирением.
Чем Adipotide отличается от инкретиновых препаратов, таких как Семаглютид?expand_more
Adipotide — цитотоксический пептид, который напрямую разрушает сосуды белого жира через направленный апоптоз, вызывая потерю массы жира без модуляции аппетита или метаболизма. Инкретиновые препараты (семаглютид, тирзепатид) действуют через подавление аппетита и метаболические эффекты, полностью обратимы и имеют хорошо изученную эффективность у людей. У Adipotide нет рандомизированных данных об эффективности у людей при ожирении и есть документированный сигнал почечной токсичности [3].
Какие самые распространенные побочные эффекты Adipotide?expand_more
Основная документированная проблема безопасности у человека — дозозависимая почечная токсичность (острое повреждение почек, повышение креатинина, снижение eGFR), наблюдавшаяся в исследовании фазы 1 онкологии. Другие проблемы: временная дегидратация, реакции в месте инъекции и теоретический апоптоз эндотелия вне жировых сосудов. Полный профиль безопасности у человека практически не изучен [3].
Как следует реconstitute и хранить Adipotide?expand_more
Лиофилизированный Adipotide разводится бактериостатическим водой в количестве 1–2 мл на флакон 10 мг. После смешивания храните при 2–8 °C, защищенный от света, и используйте в течение 14–28 дней. Неоткрытые лиофилизованные флаконы остаются стабильными в течение 18–24 месяцев при хранении в холодильнике. Не замораживайте разведенное решение; выбрасывайте, если видны помутнение или частицы. Пептид чувствителен к окислению и длительному хранению при комнатной температуре.
Одобрен ли Adipotide FDA?expand_more
Нет. Adipotide никогда не одобрялся ни одним регулятором и не находится в активном клиническом развитии для ожирения. Единственные опубликованные данные о человеке — из небольшого онкологического исследования фазы 1, которое документировало дозозависимую почечную токсичность. Он продается поставщиками исследовательских химикатов исключительно для лабораторного использования и не доступен законно для терапевтического применения у человека по любому показанию.
Связанные руководства и инструменты
рассчитать АдипотидКалькулятор Реconstitutions
1]
Академические ссылки и цитирования исследований
2 ]
Barnhart KF, Christianson DR, Hanley PW, и др. (2011) Sci Transl Med 3:108ra112. «Пептидомиметик, направленный на белый жир, вызывает похудение и улучшает инсулинорезистентность у обесценивших обезьян». Просмотр научной статьи →
Stadler WM, Pasqualini R, Arap W. (2016) Фаза 1 дозозависимого клинического испытания адипотида при метастатическом кастрато-резистентном раке простаты — отмечена дозозависимая почечная токсичность. Просмотр научной статьи →
Mishra SK, Tripp SR, Karnik SS. (2010) Methods Mol Biol. «Клеточные целевые пептиды, выделенные методом фагового дисплея» — обзор методологии, лежащей в основе открытия адипотида. Просмотр научной статьи →
Daquinag AC, Zhang Y, Amaya-Manzanares F, Simmons PJ, Kolonin MG. (2011) Cell Stem Cell 9:74-86. «Изоформа декорина является рецептором резистина на поверхности клеток-предшественников жира» — последующие исследования целевых объектов жировой сосудистой системы. Просмотр научной статьи →
Hossen MN, Kajimoto K, Akita H, Hyodo M, Harashima H. (2013) Drug Discov Today. «Нанотерапия, направленная на сосуды при ожирении: неожиданный механизм пассивной доставки» — обзор стратегий направленной на сосуды терапии при ожирении. Просмотр научной статьи →
Arap W, Pasqualini R, Ruoslahti E. (1998) Science. «Лечение рака путем целевой доставки лекарств к сосудам опухоли в модели мыши» — оригинальная работа, установившая метод фагового дисплея in vivo, использованный для открытия мотива гоминга CKGGRAKDC. Просмотр научной статьи →
Mishra A, Mathur R, Atif S, Mukhopadhyay A. (2017) Adv Drug Deliv Rev. «Стратегии целевой доставки в жировую ткань» — обзор, цитирующий адипотид как прототип целевого терапевтического средства при ожирении. Просмотр научной статьи →