Таблица дозировки AOD-9604, график и протокол разведения
Таблица дозировки AOD-9604 и график титрования
| Неделя | Ежедневная доза (мкг) | Единицы (на инъекцию) (мл) |
|---|---|---|
| Недели 1–4 | 300 мкг | 45 единиц (0,45 мл) |
| Недели 5–12 | 500 мкг | 75 единиц (0,75 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 3 мл
Краткое руководство
AOD-9604 — синтетический пептид из 16 аминокислот, соответствующий C-концевому липолитическому домену человеческого гормона роста (остатки 176–191), разработанный для сохранения активности мобилизации жира hGH, при этом устраняя область связывания рецептора, ответственную за выделение IGF-1, анаболическое мышечное рост и гипергликемию. Пептид активирует сигнализацию β-3 адренергического рецептора в адипоцитах, увеличивая активность гормоночувствительной липазы и гидролиз триглицеридов без взаимодействия с самим рецептором GH [1]. Шесть фаз 1 и фаз 2 испытаний, в которых участвовало около 900 участников, показали чистую безопасность, но 12-недельное контролируемое плацебо исследование ожирения у взрослых показало только потерю веса 2,6 кг при дозе 1 мг/день против 0,8 кг при плацебо — умеренно, что привело к прекращению разработки Metabolic Pharmaceuticals в 2007 году [2]. AOD-9604 имеет статус FDA GRAS как пищевая добавка, но не одобрен как лекарство.
Реconstитуировать: Добавить 3 мл бактерицидной воды → 0.667 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 300–500 мкг один раз в день подкожно
Легкое измерение: В 0.667 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.0067мг (7мкг)на инсулиновом шприце U-100.
Хранение: Лиофилизированный замороженный; разведенный охлажденный; избегать многократного замораживания и оттаивания.
Период полураспада: Очень короткая — приблизительно 15–30 минут после подкожного введения. Несмотря на быстрое выведение, липолитический эффект сохраняется несколько часов за счет downstream cAMP сигнализации в адипоцитах.
Регуляторный статус: Не одобрено FDA как лекарство. Имеет статус FDA GRAS (Общепризнанно безопасный) (GRN 525, 2014) для использования как пищевой ингредиент. Продается поставщиками исследовательских химикатов строго для лабораторного использования.
Предел эффективности: Уменьшение веса, превышающее плацебо, всего 1,8 кг за 12 недель (и 2,0 кг за 23 недели) — примерно десятая часть того, что достигает семаглютида за 68 недель. Чистый механизм, но умеренный абсолютный эффект [2].
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть правильно реосцинтирован. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 3,0 мл бактерицидной воды стерильным шприцем.
Введите медленно по стенке флакона; избегайте образования пены.
Гently помешивайте/катайте до растворения (не встряхивайте).
Введите медленно; подождите несколько секунд перед извлечением иглы.
Не аспирируйте для подкожных инъекций; вводите медленно и равномерно[13].
Интерактивный калькулятор шприца AOD-9604
В настоящее время визуализируется 2 мгфлакон, реосцинтированный с 3мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчет реосцинации: 2мг сухого порошка в 3мл воды дает 0,67 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 37,5 единиц (38делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 2 мг флакона.
Виалы пептидов (AOD-9604, по 2 мг):
- check8 недель ≈ 12 флаконов
- check12 недель ≈ 19 флаконов
- check16 недель ≈ 26 флаконов
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkВ неделю: 7 шприцов (1/день)
- check8 недель: 56 шприцов
- check12 недель: 84 шприцов
- check16 недель: 112 шприцов
Бактериостатический водный раствор (бутылки 10 мл): Используйте 3,0 мл на ампулу для разведения.
- check8 недель (12 флаконов): 36 мл → 4 × 10 мл бутылок
- check12 недель (19 флаконов): 57 мл → 6 × 10 мл бутылок
- check16 недель (26 флаконов): 78 мл → 8 × 10 мл бутылок
Стерильные ватные тампоны: Один для пробки виалы + один для места инъекции каждый день.
- checkВ неделю: 14 тампонов (2/день)
- check8 недель: 112 тампонов → рекомендовать 2 × 100-счетных коробок
- check12 недель: 168 тампонов → рекомендовать 2 × 100-счетных коробок
- check16 недель: 224 тампонов → рекомендовать 3 × 100-счетных коробок
О AOD-9604
Протоколы дозирования AOD-9604 используют этот синтетический фрагмент из 16 аминокислот (Tyr-hGH 177–191), чтобы поддерживать липолиз (расщепление жира) и ингибировать липогенез (накопление жира) без повышения уровней IGF-1 или вызывая инсулинорезистентность[1][2]. Клинические испытания показали, что AOD-9604 демонстрирует профиль безопасности, похожий на плацебо, у людей с ожирением, что делает его хорошо переносимым вариантом для метаболической поддержки[3]. Этот образовательный протокол описывает подход один раз в день подкожно с практическим разведением для четких измерений шприца с инсулином.
Образовательное руководство по реосцинации и ежедневному дозированию
Частота: Инъекция один раз в день подкожно (обычно утром натощак). Этот график использует наибольшее практичное разведение (3,0 мл), чтобы сохранить количество единиц на инъекцию ≥10 для лучшей точности. Меняйте места инъекции (живот, бедра, верхние руки), чтобы минимизировать местное раздражение.
Механизм действия (MOA)
AOD-9604 (также называемый hGH 176–191) воспроизводит C-концевую последовательность человеческого гормона роста, которая механистические исследования локализовали как липолитический активный сайт. Heffernan et al. (Endocrinology 2001) продемонстрировали, что фрагмент 176–191 активирует сигнализацию бета-3 адренергического рецептора в адипоцитах, производя дозозависимые увеличения активности гормон-чувствительной липазы и гидролиз триглицеридов, сравнимые с полноразмерным гормоном роста — но без участия гормона роста или оси IGF-1 [1]. Этот механизм отличает AOD-9604 от полноразмерного hGH: он стимулирует липолиз без увеличения IGF-1, без влияния на гомеостаз глюкозы или чувствительность к инсулину, и без производства анаболических мышечных эффектов или органомегалии полного гормона роста. Пептид также, кажется, слабо ингибирует липогенез in vitro, обеспечивая двойной эффект на баланс жира. Фармакокинетический профиль необычен. У AOD-9604 очень короткий период полураспада в плазме крови около 15–30 минут после подкожного введения, с пиковой концентрацией 15–30 минут после инъекции. Биодоступность умеренная (оценка 40–60%) и молекула быстро выводится путем протеолиза. Несмотря на короткий период полураспада, липолитический эффект сохраняется несколько часов благодаря downstream cAMP-сигнализации в адипоцитах. Большинство исследовательских протоколов используют ежедневную подкожную инъекцию утром натощак, с дозами обычно 250–500 мкг на применение — режим, который дал умеренный сигнал потери веса в клинических испытаниях II фазы. Нижние метаболические эффекты ограничены по сравнению с современными инкретиновыми препаратами. Пилотное 12-недельное двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное Metabolic Pharmaceuticals среди приблизительно 300 человек с ожирением (Calvar et al.), показало потерю веса 1,8 кг на 1 мг/день по сравнению с 0,8 кг на плацебо — эффект, превышающий плацебо, в размере 1,8 кг за 12 недель [2]. Последующее исследование на 23 недели повторило этот умеренный эффект (примерно 2,8 кг против 0,8 кг плацебо). Предклинические исследования у обезьян с ожирением были более впечатляющими — значительное снижение процента тела жира — но эффект не перенесся на человека в клинически значимых масштабах. Механизм остается фармакологически действительным: AOD-9604 явно активирует липолиз бета-3 адренергического типа без эндокринных нарушений, но абсолютная величина mobilization жира у людей слишком мала, чтобы конкурировать с препаратами класса инкретинов. AOD-9604 впоследствии изучался как потенциальный дополнительный для остеоартрита, восстановления хряща и заживления ран, где локальное введение пептида дает полезные эффекты независимо от потери веса.
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starПилотное исследование II фазы на 12 недель среди приблизительно 300 людей с ожирением (Metabolic Pharmaceuticals, опубликовано в документах компании) сравнило AOD-9604 0,25, 0,5, 1,0 мг/день SC vs плацебо. Группа 1 мг/день достигла средней потери веса 2,6 кг против 0,8 кг на плацебо — эффект, превышающий плацебо, в размере 1,8 кг за 12 недель [2].
- starПоследующее исследование на 23 недели показало среднюю потерю веса около 2,8 кг против 0,8 кг на плацебо, демонстрируя, что умеренный эффект сохраняется при более длительном лечении, но не ускоряется со временем — что привело производителя к прекращению разработки для ожирения [2].
- starНа шести клинических испытаниях I и II фаз не было обнаружено значительных эффектов на уровень глюкозы натощак, чувствительность к инсулину, IGF-1 или HbA1c — подтверждая цель дизайна разделения липолитического и анаболического/диабетогенного эффектов полноразмерного hGH [1][2].
- starHeffernan et al. (Endocrinology 2001) продемонстрировали дозозависимую липолитическую активность в изолированных адипоцитах у мышей и людей с ожирением, с максимальным эффектом, сравнимым с полноразмерным hGH при эквимолярных концентрациях — установив молекулярную достоверность гипотезы липолитического домена [1].
- starAOD-9604 получил статус FDA GRAS (Общепризнанно безопасный) в 2014 году для использования как пищевой ингредиент, основанный на накопленных данных безопасности из клинических испытаний — хотя это не эквивалентно одобрению лекарства и не подтверждает заявки на липолитическую эффективность.
- starПодстудии состава тела с использованием ДEX в программе фазы 2 показали, что около 70% потерянного веса составляла жировая масса, без значимых изменений мышечной массы — благоприятное соотношение, но небольшая абсолютная величина [2].
- starИсследовательские работы по AOD-9604 для остеоартроза и восстановления хряща (Kwon et al., 2019) показали, что местные внутрисуставные инъекции оказали положительное влияние на обмен матрицы хряща в экспериментальных моделях — что указывает на потенциальную переоценку за пределами ожирения.
Побочные эффекты и профиль переносимости
предупреждение
- warningПрофиль безопасности в шести клинических испытаниях фазы 1 и 2, включивших около 900 участников, был незаметным, с частотой нежелательных явлений, сравнимой с плацебо. Никакой генотоксичности, кардиотоксичности или органоспецифической токсичности не было выявлено при дозах до 30 мг/день подкожно [2].
- warningУмеренные реакции в месте инъекции (покраснение, временный дискомфорт) были зарегистрированы у приблизительно 5–10% участников, сравнимые с другими подкожными пептидами и исчезающие при смене места инъекции.
- warningНе было значимых эффектов на толерантность к глюкозе, уровень инсулина в голодном состоянии или HbA1c во всех завершенных клинических испытаниях — подтверждая цель дизайна избежать диабетогенного риска полноразмерной терапии гормоном роста [1][2].
- warningНе было измеримых изменений в уровнях ИГФ-1, ИГФВП-3 или биомаркерах оси гормона роста, что поддерживает механистическое утверждение, что AOD-9604 не взаимодействует с рецептором ГР и маловероятно, что вызывает анаболические или онкогенные эффекты.
- warningКардиоваскулярные эффекты были минимальными: не было изменений частоты сердечных сокращений, артериального давления, параметров ЭКГ или липидных маркеров, кроме тех, которые ожидались от незначительного снижения веса [2].
- warningГоловная боль, слабое головокружение и временная слабость были сообщены менее чем у 5% участников, обычно сравнимые с уровнями плацебо и неясно связанные с препаратом.
- warningДанные долгосрочной безопасности beyond 23 недель ограничены; теоретические опасения по поводу длительной стимуляции бета-3 адренергических рецепторов в жировой ткани не были систематически рассмотрены в опубликованных испытаниях.
- warningВажно, что отсутствие эффективности за пределами незначительного снижения веса делает соотношение риск/выгода даже с чистым профилем безопасности невыгодным по сравнению с препаратами класса инкретинов — ключевая причина прекращения разработки против ожирения.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Чередование мест
Регулярно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза AOD-9604?expand_more
В исследовательских протоколах обычно используются дозы 250–500 мкг на дозу, вводимые один раз в день подкожно, часто утром натощак. Фаза 2 клинических испытаний по ожирению использовала 1 мг/день. Циклы обычно длятся 8–12 недель. Нет терапевтического медицинского применения; это дозы исследовательских химикатов, полученные из клинической литературы.
В чем разница между AOD-9604 и полноразмерным гормоном роста?expand_more
AOD-9604 — это C-концевой фрагмент 176–191 гормона роста человека, сохраняющий механизм липолиза (активацию бета-3 адренергических рецепторов), но удаляющий область связывания с рецептором, которая вызывает анаболический рост и выделение ИГФ-1. Результат: mobilization жира без роста мышц, увеличения органов, инсулинорезистентности или онкогенного повышения ИГФ-1 — но также с гораздо меньшим эффектом снижения веса (~2,6 кг за 12 недель) [1].
Какие самые распространенные побочные эффекты AOD-9604?expand_more
Профиль побочных эффектов среди ~900 участников клинических испытаний был практически эквивалентен плацебо. Самые распространенные: умеренные реакции в месте инъекции (5–10%), редкие головные боли или легкое головокружение. Никаких значимых эффектов на глюкозу, ИГФ-1, артериальное давление, липиды или ЭКГ. Долгосрочная безопасность после 23 недель не охарактеризована в опубликованной литературе [2].
Как следует реconstitute и хранить AOD-9604?expand_more
Лиофилизированный AOD-9604 разводится бактерицидной водой в количестве 1–2 мл на флакон 5 мг. После смешивания храните в холодильнике при 2–8 °C и используйте в течение 28 дней. Неоткрытые лиофилизованные флаконы остаются стабильными в течение 18–24 месяцев в холодильнике; защищайте от света и тепла. Не замораживайте разведенное решение; выбросьте, если оно помутнело или окрасилось.
Стандартно ли AOD-9604 одобрен FDA?expand_more
Нет, как лекарство. AOD-9604 имеет статус FDA GRAS (общепринятый как безопасный) для использования в качестве пищевого/косметического компонента, основанный на клиническом базе данных безопасности. Он не одобрен для ожирения или любого медицинского применения. Продается поставщиками исследовательских химикатов исключительно для лабораторного использования и не доступен для человеческого терапевтического применения.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по реинфузии, измерению и хранению AOD-9604, а также универсальный калькулятор дозировки.
ПОВЕСТКА:Образовательные научные рекомендации. Лиофилизированные пептиды — это исследовательские химические соединения и НЕ одобрены для человеческого потребления, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследовательским применением.
Академические ссылки и цитирования исследований
Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, et al. (2001) Endocrinology 142:5182-5189. «Эффекты человеческого ГГ и его липолитического фрагмента (AOD9604) на липидный обмен после хронического лечения у мышей с ожирением и мышей с дефицитом β3-АР». Просмотр научной статьи →
Ng FM, Sun J, Sharma L, et al. (2000) Horm Res 53:274-278. «Метаболические исследования синтетического липолитического домена (AOD9604) человеческого ростового гормона». Просмотр научной статьи →
Heffernan MA, Jiang WJ, Thorburn AW, Ng FM. (2000) Am J Physiol Endocrinol Metab 279:E501-507. «Активация β(3)-адренорецептора липолизом, вызванным AOD-9604». Просмотр научной статьи →
Kwon DR, Park GY. (2019) Cartilage. «Эффект внутрисуставной инъекции AOD9604 с или без гиалуроновой кислоты в модели остеоартрита у кроликов». Просмотр научной статьи →
Корпоративное раскрытие Metabolic Pharmaceuticals (2007) — результаты фазы 2 12-недельных и 23-недельных клинических испытаний у взрослых с ожирением; программа похудения была прекращена из-за умеренной эффективности. Просмотр научной статьи →
Уведомление FDA GRAS GRN 525 (2014) — статус AOD-9604 как безопасного для использования в качестве пищевого ингредиента. Просмотр научной статьи →
Ng FM, Bornstein J. (1978) Diabetes. «Гипергликемическое действие синтетических С-концевых фрагментов человеческого ростового гормона» — ранние механизмы работы фрагментов hGH. Просмотр научной статьи →
Stier H, Vos E, Kenley D. (2013) Regul Toxicol Pharmacol. «Безопасность и переносимость гексадекапептида AOD9604 у людей» — объединенное безопасностное анализирование базы данных клинических испытаний. Просмотр научной статьи →