Таблица дозировки Бузерелина, график и протокол редиспергирования
Таблица дозировки Бузерелина и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Дни 1-7 — загрузка (500 мкг SC каждые 8 часов, ~1500 мкг/день) | 500 мкг | 25 единиц (0,25 мл) |
| С 8 дня — поддерживающая терапия (200 мкг SC один раз в день) | 200 мкг | 10 единиц (0,10 мл) |
| Стимуляция овуляции при ЭКО — однократная подкожная доза (альтернатива hCG) | 500 мкг | 25 единиц (0,25 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Редиспергирование 2,5 мл
Краткое руководство
Бузерелин — нонапептидный агонист GnRH (торговые названия Suprefact, Suprecur, Profact), используемый для подавления половых гормонов при раке предстательной железы, эндометриозе и фибромах матки, а также для снижения активности гипофиза при ЭКО. Первый непрерывный курс сначала стимулирует гипофиз, а затем десенсибилизирует рецепторы GnRH, так что LH, FSH, тестостерон и эстрадиол снижаются примерно на 95% в течение 1–3 недель (Soloway, PMID 3133944). Лицензированный подкожный режим — 500 мкг каждые 8 часов в течение 7 дней, затем 200 мкг один раз в день; назальный спрей дозируется 400 мкг трижды в день, потому что биодоступность интраназального применения составляет всего около 3%. В репродуктивных технологиях однократная подкожная доза 500 мкг может вызвать овуляцию вместо hCG. Подкожная инъекция — это настоящий лицензированный путь, поэтому данные по редиспергированию здесь соответствуют реальному назначению. Бузерелин одобрен в Великобритании, ЕС, Канаде и Австралии, но не одобрен FDA в США; эта страница предназначена только для образовательных целей и не является медицинскими рекомендациями.
Редиспергировать: Добавьте 2,5 мл бактерицидной воды → 2 мг/мл концентрация.
Типовая доза: 500 мкг каждые 8 часов подкожно ×7 дней, затем 200 мкг/день подкожно
Легкое измерение: На 2 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.0200 мг (20 мкг)на шприце для инсулина U-100.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранится замороженным при -20 °C. Раствор после разведения и коммерческая инъекция 1 мг/мл хранятся в холодильнике при 2-8 °C, защищенные от света и не замороженные; согласно инструкции по применению Suprefact, использованную инъекционную ампулу следует утилизировать через около 14-15 дней [5]. Назальный спрей хранится ниже 25 °C.
Период полувыведения: ~50-80 минут подкожно и 1-2 часа внутрь носом; имплантат длительного действия 9.45 мг подавляет тестостерон на ~224 дня.
Путь введения: Подкожная инъекция или назальный спрей (пероральный путь неактивен из-за расщепления пептидазами); также существуют долгодействующие биодеградируемые подкожные импланты.
Статус: Одобрено в Великобритании, ЕС, Канаде и Австралии (Suprefact/Suprecur/Profact); НЕ одобрено FDA в США — представлено здесь только в образовательных целях.
Инструкция по редиспергированию и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть правильно разведен. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2,5 мл бактерицидной воды в стерильный шприц.
Медленно введите воду вдоль внутренней стенки ампулы с 5 мг Бузерелина; не направляйте поток прямо на порошок и не взбалтывайте.
Аккуратно покачивайте или переворачивайте ампулу до тех пор, пока раствор не станет полностью прозрачным; результат — концентрация 2 мг/мл (2000 мкг/мл, или 20 мкг на единицу шприца U-100).
Храните в холодильнике при 2-8 °C и наберите необходимое количество единиц: доза нагрузки 500 мкг = 25 единиц (0,25 мл); поддерживающая доза 200 мкг = 10 единиц (0,10 мл).
Образовательное примечание: подкожная инъекция и назальный спрей — это настоящие лицензированные пути введения Бузерелина — чередуйте места инъекций, утилизируйте разведённую ампулу через ~14 дней, помните, что это не одобрено FDA и не является медицинской помощью.
Интерактивный калькулятор шприца Бузерелина
В настоящее время визуализируется 5 мг ампула, разведённая 2,5 мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчёт разведения: 5 мг сухого порошка в 2,5 мл воды даёт 2,00 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250 мкг, наберите 12,5 единиц (13 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный шприц U-100 для инсулина, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих ампул, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 5 мг ампулы.
Виалы пептидов (Бузерелин, по 5 мг):
- check8-недельный курс (неделя нагрузки ~1500 мкг/день, затем 200 мкг/день) ≈ 20300 мкг → около 5 ампул, позволяя ~14-дневный срок хранения после разведения
- check12-недельный курс ≈ 25900 мкг → около 6 ампул
- check16-недельный курс ≈ 31500 мкг → около 7 ампул
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkНеделя нагрузки: 3 инъекции в день = 21 шприц; поддержание: 7 шприцев в неделю
- check8 недель ≈ 70 шприцев
- check12 недель ≈ 98 шприцев
- check16 недель ≈ 126 шприцев
Бактерицидная вода (бутылки по 10 мл): Используйте 2,5 мл на виалу для редиспергирования.
- check8 недель (~5 ампул): 12,5 мл → 2 × 10 мл бутылок
- check12 недель (~6 ампул): 15 мл → 2 × 10 мл бутылок
- check16 недель (~7 ампул): 17,5 мл → 2 × 10 мл бутылок
Стерильные спиртовые тампоны: Один для пробки виалы плюс один для места инъекции при каждом применении.
- checkНеделя нагрузки ≈ 42 тампонов; поддержание ≈ 14 тампонов в неделю
- check8 недель ≈ 140 тампонов
- check12 недель ≈ 196 тампонов
- check16 недель ≈ 252 тампонов → 2-3 × 100-счетных коробок
О Бузерелине
Дозировка Бузерелина в клинике подчиняется намеренному двухфазному режиму, который отражает способ действия агонистов ГнРГ: высокочастотная неделя нагрузки для преодоления "вспышки" гипофиза, за которой следует более низкая поддерживающая доза, когда снижение рецепторов подавляет ЛГ, ФСГ, тестостерон и эстрадиол [2][5]. Для продвинутого гормонозависимого рака простаты лицензированный режим составляет 500 мкг подкожно каждые 8 часов в течение 7 дней, затем 200 мкг один раз в день, или переход на назальный спрей по 400 мкг три раза в день [5]. Эндометриоз и фибромы матки обычно лечатся назальным спреем (400 мкг три раза в день в течение до 6 месяцев); в ЭКО Бузерелин используется для подавления гипофиза в длинном протоколе, и однократная доза 500 мкг подкожно может заменить гормон хориона (hCG) как триггер овуляции [1][4][6].\n\nВ отличие от многих соединений, перечисленных на этом сайте, подкожная инъекция — это действительно лицензированный путь введения Бузерелина, поэтому приведенные ниже цифры отражают реальные назначения, а не перевод путей введения; назальный путь также очень распространен (назальные дозы больше, потому что биодоступность при введении через нос составляет всего около 3%). Этот руководство моделирует 5-мг ампулу, разведенную 2,5 мл бактерицидной воды (2 мг/мл, 20 мкг на единицу шприца U-100), так что доза нагрузки 500 мкг составляет 25 единиц, а поддерживающая доза 200 мкг — 10 единиц.\n\nЧастота: вводите подкожно каждые 8 часов (три раза в день) в течение первых 7 дней, затем один раз в день. Бузерелин одобрен вне США, но не одобрен FDA; этот справочник по разведению предназначен исключительно для образовательных целей и не является медицинской помощью.
Механизм действия (MOA)
Бузерелин — синтетический нонапептидный аналог гонадотропин-высвобождающего гормона (ГВГ, также называемого ЛГРГ), имеющий последовательность пироглутамин-гистидин-триптофан-серин-тирозин-D-серин(трет-бутил)-лейцин-аргинин-пролин-этиламид (молекулярная формула C60H86N16O13, ~1 239 Да). Замена D-серина (трет-бутил) на шестом положении и замена С-концевого глициламида на этиламид делает молекулу устойчивой к ферментативному расщеплению и значительно более активной и долгодействующей на рецепторах ГВГ в гипофизе по сравнению с естественным ГВГ [2].\n\nЭндогенный ГВГ выделяется импульсами каждые 60–120 минут, и эта пульсация необходима: гонадотропные клетки реагируют на прерывистую стимуляцию, но подавляются при постоянном воздействии. Бузерелин использует оба этих эффекта. При первом применении он действует как мощный агонист и вызывает всплеск лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) — клинический "флеш" — который временно повышает тестостерон у мужчин и эстрадиол у женщин и намеренно используется как однократный бустер овуляции в ЭКО [6]. При продолжительном ежедневном (или интраназальном многократном) дозировании рецепторы ГВГ постоянно заняты, внутренние и снижают экспрессию; гонадотропы становятся нечувствительными, и выработка ЛГ/ФСГ резко падает примерно за 1–3 недели. Производство половых стероидов затем падает до кастрационного уровня у мужчин и менопаузального уровня у женщин — тестостерон и эстрадиол падают примерно на 95 % — создавая обратимое "медикаментозное кастрация", используемое для лечения гормонозависимой рака простаты, эндометриоза, миомы матки и центральной преждевременной половой зрелости [1][2][3].\n\nФармакокинетика: поскольку бузерелин — пептид, он разрушается желудочными пептидазами и не является перорально активным. Он вводится подкожно (приблизительно 70% биодоступности), интраназально (только ~2,5–3,3% биодоступности, что объясняет, почему дозы в носу примерно в два раза больше, чем подкожные — 400 мкг против 200 мкг), или как биодеградируемый депо-имплантат (6,3 мг или 9,45 мг), который высвобождает препарат в течение 2–3 месяцев. Связывание с белками плазмы составляет около 15%. Период полураспада короткий — примерно 50–80 минут после подкожного введения и 1–2 часа при интраназальном введении — поэтому немедленное дозирование должно повторяться часто (q8h нагрузка, затем ежедневно), тогда как имплантат 9,45 мг поддерживает кастрационный уровень тестостерона в течение примерно 224 дней [3][5]. Бузерелин инактивируется пептидазами в печени, почках и кишечнике и выводится с мочой и желчью, при этом примерно половина дозы восстанавливается без изменений в моче [5].\n\nПоскольку один и тот же молекула как стимулирует (остро/пульсативно), так и подавляет (хронически) гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, стратегия дозирования полностью определяет эффект: непрерывные режимы на этой странице предназначены для подавления, в то время как однократный бустер — это противоположное использование. Бузерелин одобрен в Великобритании, ЕС, Канаде, Австралии и многих других рынках, но никогда не был одобрен FDA в США, где родственные агонисты (леупролид, гозерелин, трипторелин) занимают ту же нишу [5].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starСоловай (1988, Am J Clin Oncol) сообщил, что подкожный бузерелин надежно снижал уровень тестостерона в сыворотке до кастрационного уровня (<100 нг/дл) к четвертой неделе у 95% мужчин с запущенным раком простаты, со средним уровнем тестостерона около 29 нг/дл через 4 и 12 месяцев по подкожному пути, и показал не значительной разницы в ответе или прогрессировании по сравнению с историческими контролями, получавшими диэтилстилбестрол или орхиэктомию [2].
- starПеттерсон и коллеги (2006, Eur Urol) наблюдали мужчин с локализованным раком простаты, которым был дан однократный 9,45 мг биодеградируемый имплантат бузерелина и обнаружили, что тестостерон подавлялся ниже кастрационного предела (0,58 нг/мл) в течение медианы 224 дней (диапазон 139–309), демонстрируя длительное, поддерживающее подавление депо [3].
- starДонц и коллеги (1989, Fertil Steril) сравнили интраназальный бузерелин с подкожным имплантатом бузерелина у 100 бесплодных пациентов с эндометриозом яичников; оба пути снижали уровень эстрадиола до менопаузального уровня, но подкожный имплантат производил более глубокое и последовательное подавление гипофиза-яичника и большее снижение оценок очагов эндометриоза и диаметра кист [1].
- starТарлатзис и коллеги (1993, Hum Reprod) случайным образом распределили 527 циклов восстановления с помощью ИКСИ на короткие и длинные протоколы бузерелина/ГМГ/ГЧС; длинный (подавление) протокол дал значительно больше фолликулов (9,1 против 7,7), яйцеклеток (8,4 против 6,5) и эмбрионов (6,3 против 4,0), с численно более высоким уровнем беременности на перенос (25,8% против 19,4%) [4].
- starХумайдан и коллеги (2005, Hum Reprod) показали, что в циклах ЭКО/ИКСИ с антагонистом ГВГ однократная подкожная доза бузерелина 0,5 мг (500 мкг) могла вызвать окончательную созревание яйцеклеток и овуляцию вместо ГЧС, используя эффект агониста для создания естественного всплеска ЛГ и снижения риска гиперстимуляции яичников [6].
- starПо лицензированным показаниям, указанным в Инструкции по применению Suprefact — запущенный гормонозависимый рак простаты, эндометриоз, миома матки, подавление гипофиза для восстановления с помощью ИКСИ и центральная преждевременная половая зрелость — эффективность зависит от перехода пациентов от начальной высокочастотной загрузочной схемы к поддерживающей дозировке, когда рецепторы были десенсибилизированы и подавили выработку гонадотропинов, с рекомендованной антиандрогенной терапией во время флюса рака простаты [5].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы титрования представляет собой наиболее эффективное вмешательство для ограничения побочных эффектов.
- warningПервичный флюс: первые дни лечения временно повышают уровень тестостерона/эстрадиола, что у мужчин с раком простаты может вызвать флюс опухоли с ухудшением боли в костях, мочевой обструкции или, редко, компрессии спинного мозга; рекомендуется совместное применение антиандрогена в течение первой недели загрузки, чтобы снизить это [2][5].
- warningГипогонадные/гипоэстрогенные эффекты от длительного подавления являются наиболее частыми нежелательными явлениями: приливы (сообщено около 72% мужчин по Соловаю), снижение либидо, эректильная дисфункция, сухость и атрофия влагалища, а также изменения менструального цикла [2][5].
- warningПродолжительное использование (обычно более 6 месяцев) приводит к потере минеральной плотности костей и риску остеопороза; именно поэтому курсы эндометриоза обычно ограничены 6 месяцами, и рассматриваются добавочные методы терапии [5].
- warningЭффекты на настроение, включая повышенный риск депрессии, которая может быть тяжелой, эмоциональная нестабильность, головная боль и головокружение, считаются классовыми эффектами агонистов ГВГ, отмеченными в Инструкции по применению бузерелина; пациентам следует дать соответствующие рекомендации [5].
- warningМестные эффекты: реакции в месте подкожного введения возникали у около 12% пациентов в серии Соловая, а назальный спрей может вызывать раздражение носа, сухость, кровотечение из носа или изменение обоняния/вкуса [2][7].
- warningПротивопоказания и осторожность включают беременность и лактацию, не диагностированное аномальное вагинальное кровотечение, гиперчувствительность к аналогам ГВГ, а также рак простаты, не зависящий от гормонов или предыдущую хирургическую кастрацию (нет пользы); редко сообщалось о гиперчувствительности/анафилаксии.
- warningРегуляторный/исследовательский статус: Бузерелин НЕ одобрен FDA в США (он одобрен в Великобритании, ЕС, Канаде и Австралии); любое использование в качестве поцикловой терапии или для повышения производительности является вне утвержденных показаний и не доказано, а цифры здесь образовательные, а не медицинские советы.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожного введения в жировую ткань. Никогда не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не клинически подробно описано.
1. Выбор места
Обычные места включения включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с использованием салфеток для подготовки 70% изопропилового спирта.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест
Постоянно меняйте места введения, чтобы избежать липодистрофии или рубцов тканей.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза бузерелина?expand_more
Для продвинутого гормонозависимого рака предстательной железы лицензированный дозировочный режим бузерелина составляет 500 мкг подкожно каждые 8 часов (три раза в день) в течение первых 7 дней, затем 200 мкг подкожно один раз в день или переход на назальный спрей по 400 мкг три раза в день. При эндометриозе и миоме матки используется назальный спрей по 400 мкг три раза в день в течение до 6 месяцев. В ЭКО бузерелин используется для снижения активности гипофиза, а однократная доза 500 мкг подкожно может запустить овуляцию. Эти данные являются клиническими справочными значениями, а не личным назначением.
Бузерелин одобрен FDA?expand_more
Нет. Бузерелин не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Однако он одобрен и широко продается в Великобритании, Европейском союзе, Канаде, Австралии и многих других странах под торговыми марками, такими как Suprefact, Suprecur и Profact. В США врачи используют другие агонисты GnRH из той же группы (леупролид, гозерелин, трипторелин). Поскольку он не имеет одобрения в США, протокол на этой странице предоставляется исключительно в образовательных целях и не является медицинскими рекомендациями.
Как восстановить бузерелин и измерить дозу?expand_more
В этом образовательном модели 5-мг флакон восстанавливается 2,5 мл бактерицидной воды, что дает 2 мг/мл (2000 мкг/мл, или 20 мкг на единицу инсулинового шприца U-100). Добавьте воду медленно по стенке флакона, аккуратно помешивайте до полного растворения и храните в холодильнике. Загрузочная доза 500 мкг составляет 25 единиц (0,25 мл), а поддерживающая доза 200 мкг — 10 единиц (0,10 мл). Подкожное введение является настоящим лицензированным путем введения бузерелина, поэтому эти цифры отражают реальную прописку, а не преобразование пути введения.
Какова продолжительность полувыведения бузерелина?expand_more
Бузерелин имеет короткое время полувыведения плазмы около 50-80 минут после подкожного введения и около 1-2 часов после внутриназального применения, что объясняет необходимость частого приема дозы каждые 8 часов в начальный период, а затем ежедневно. Биодоступность при подкожном введении составляет около 70%, тогда как при внутриназальном введении всего ~2,5-3,3%. Долгосрочный биодеградируемый имплантат (6,3 мг или 9,45 мг) обходит это ограничение, высвобождая препарат в течение 2-3 месяцев и подавляя тестостерон в течение примерно 224 дней.
Почему бузерелин вызывает начальный флаттер, и используется ли он для ПЦТ или стекинга?expand_more
Бузерелин — агонист GnRH, поэтому его первые дозы чрезмерно стимулируют гипофиз и вызывают временный скачок ЛГ, ФСГ, тестостерона и эстрадиола — флаттер — прежде чем постоянное воздействие десенсибилизирует и снизит чувствительность рецепторов и подавит ось. Это двойное поведение объясняет использование однократной дозы для запуска овуляции в ЭКО, а непрерывное применение — для медикаментозной кастрации. Некоторые бодибилдеры предполагают использование флаттера для постцикловой терапии (ПЦТ) или комбинирование с другими веществами, но это вне утвержденного применения, не изучено для этой цели и рискует глубоким подавлением при продолжительном использовании; это не основанная на доказательствах стратегия ПЦТ.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по реинфузии, измерению и хранению Бузерелин, универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОГРАНИЧЕНИЕ:Только образовательные рекомендации. Лиофилизированные пептиды — экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследованием.
Академические ссылки и цитирования исследований
Donnez J, Nisolle-Pochet M, Clerckx-Braun F, Sandow J, Casanas-Roux F. Применение назального бузерелина по сравнению с подкожным имплантом бузерелина при эндометриозе. Fertil Steril. 1989;52(1):27-30. Просмотр научной статьи →
Soloway MS. Эффективность бузерелина при продвинутом раке простаты и сравнение с историческими контрольными группами. Am J Clin Oncol. 1988;11 Suppl 1:S29-32. Просмотр научной статьи →
Pettersson B, Varenhorst E, Petas A, Sandow J. Длительность подавления тестостерона после импланта бузерелина в 9,45 мг у пациентов с локализованным раком простаты: 12-месячное наблюдение. Eur Urol. 2006;50(3):483-489. Просмотр научной статьи →
Tarlatzis BC, Pados G, Bontis J, et al. Стимуляция яичников бузерелином/НМГ/НГК: проспективное рандомизированное исследование короткого и длинного протокола. Hum Reprod. 1993;8(6):807-812. Просмотр научной статьи →
Suprefact 1 мг/мл раствор для инъекций — Обзор характеристик препарата (SmPC). Электронная медицинская энциклопедия (emc), Cheplapharm. Просмотр научной статьи →
Humaidan P, Ejdrup Bredkjaer H, Bungum L, et al. GnRH агонист (бузерелин) или hCG для индукции овуляции в циклах IVF/ICSI с использованием антагониста GnRH: проспективное рандомизированное исследование. Hum Reprod. 2005;20(5):1213-1220. Просмотр научной статьи →
Бузерелин 150 микрограмм Насальный раствор — Инструкция для пациента. Электронная медицинская энциклопедия (emc). Просмотр научной статьи →