Таблица дозировки леупролида, график и протокол реconstитуции

Механизм действия (MOA)

Лепролид (ацетат лепролида) — синтетический нонапептидный аналог гонадотропин-высвобождающего гормона (ГНРГ/ЛГРГ) с последовательностью 5-оксо-ПроГис-Трип-Сер-Тир-Д-Лей-Лей-Арг-ПроН-этиламид. Замена Д-лейцина на 6-м положении и этиламид на С-конце препятствуют ферментативному расщеплению и увеличивают аффинность к рецептору, что делает лепролид примерно в 80–100 раз более активным, чем естественный ГНРГ на питуитарном рецепторе ГНРГ [2][3].\n\nПарадоксально для агониста рецептора, его терапевтический эффект заключается в подавлении. Эндогенный ГНРГ выделяется импульсами, и гонадотрофы гипофиза требуют этой пульсации для постоянного высвобождения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Непрерывное, неимпульсное связывание рецептора ГНРГ лепролидом сначала вызывает всплеск ('флэр') ЛГ и ФСГ, а значит, временный подъем тестостерона (у мужчин) или эстрадиола (у женщин) в течение первых 1–2 недель, затем приводит к снижению уровня рецепторов и десенсибилизации. В течение 2–4 недель уровень ЛГ, ФСГ и половых стероидов снижается до кастратных или менопаузальных уровней, и этот эффект обратим после прекращения приема препарата [1][3][7].\n\nУ мужчин с раком простаты ежедневные 1 мг подкожные инъекции лепролида и препараты длительного действия снижают уровень тестостерона до медицинских уровней кастратности: примерно 99% пациентов достигают 50 нг/дл или ниже в течение месяца, со средним минимальным значением около 12 нг/дл при 45 мг шестимесячном депо [4]. У женщин подавление овариального эстрадиола лежит в основе применения лепролида при эндометриозе и миомах матки; у детей остановка преждевременного гонадотропного влияния является основой лечения центральной ранней половой зрелости [2][5][8].\n\nФармакокинетика: немедленное высвобождение (недепо) лепролида, вводимого подкожно, имеет период полувыведения около 3 часов (примерно 2,9 часа внутривенно и 3,6 часа подкожно) и в основном выводится в течение дня, что объясняет необходимость ежедневной инъекции [3]. Чтобы избежать ежедневных инъекций, лепролид выпускается в виде микросфер полимера или геля in situ, которые медленно высвобождают препарат в течение 1, 3, 4 или 6 месяцев, обеспечивая стабильные концентрации в плазме и продолжительное подавление до посещения клиники [4][6]. Пептид метаболизируется в более мелкие неактивные фрагменты, и указания не предусматривают коррекцию дозы при почечной или печеночной недостаточности.\n\nПримечание по маршруту: ежедневная схема 1 мг, представленная на этой странице, действительно подкожная, соответствует оригинальному инъекционному препарату Lupron 5 мг/мл, использованному в ключевом исследовании 1984 года [1]. В отличие от этого, долгодействующие депо поставляются в виде суспензии, которую необходимо развести собственным разбавителем производителя (не бактерицидной водой) и ввести квалифицированным медицинским работником; их нельзя набрать в инсулиновый шприц из простого разведения.\n1 ␞ звезда\n2 ␞ В ключевом исследовании группы Leuprolide (N Engl J Med, 1984), 1 мг/день подкожный лепролид сравнивался с диэтилстилбестроном (DES) 3 мг/день перорально у 199 мужчин с ново диагностированным метастатическим раком простаты стадии D2; подавление тестостерона и дигидротестостерона и снижение кислоты фосфатазы были эквивалентными (объективный ответ ~86% против 85%), но лепролид вызывал гораздо меньше гинекомастии, тошноты, отеков и тромбоэмболий, что установило агонисты ГНРГ как более безопасную альтернативу эстрогену для дефицита андрогенов [1].\n3 ␞ звезда\n4 ␞ Объединенные анализы долгодействующих депо лепролида показывают быстрое и длительное медицинское кастратирование: примерно 99% (108/109) пациентов с раком простаты достигли уровня тестостерона в сыворотке крови 50 нг/дл или ниже в течение одного месяца после 45 мг шестимесячного депо, с поддержанием на 12 месяцев и средним минимальным значением около 12 нг/дл, что поддерживает интервальное дозирование не реже чем каждые 6 месяцев [4].\n5 ␞ звезда\n6 ␞ Данные о назначении препарата Eligard подкожным депо сообщают, что препараты на 1, 3, 4 и 6 месяцев подавляют тестостерон до 20 нг/дл или ниже у до ~98% пациентов, с очень низкими уровнями прорыва (>50 нг/дл) во время интервала дозирования, демонстрируя глубокое и надежное подавление андрогенов [6].\n7 ␞ звезда\n8 ␞ В фазе 3 испытания ацетата лепролида на 3 месяца для центральной ранней половой зрелости (Lee, Klein, Mauras et al., J Clin Endocrinol Metab, 2012), пиковый стимулированный ЛГ был подавлен до предпубертатных уровней у 78,4% детей на дозе 11,25 мг и 95,2% на дозе 30 мг с месяцев 2 по 6, при этом более высокая доза давала меньше случаев неудачи лечения [5].\n9 ␞ звезда\n10 ␞ Фаза 3 исследования 6-месячного депо лепролида для центральной ранней половой зрелости подтвердила продолжительное подавление, с пиковым стимулированным ЛГ предпубертатным у примерно 93–100% детей в течение недель 72–144 и подавлением базальных половых гормонов у всех участников, при этом прогрессирование пубертата останавливалось или регрессировало [8].\n11 ␞ звезда\n12 ␞ Обзоры различных клинических применений лепролида (Wilson, Vadakkadath Meethal, Bowen, Atwood; Expert Opin Investig Drugs, 2007) документируют установленную эффективность при раке простаты, эндометриозе, миомах матки, центральной ранней половой зрелости и вспомогательных репродуктивных технологиях, отражая один механизм (подавление половых стероидов) применяемый к нескольким гормонозависимым состояниям [2].\n13 ␞ звезда\n14 ␞ По всем показаниям, подавление гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы обратимо: после прекращения депо гонадотропины и половые стероиды восстанавливаются, и в исследованиях центральной ранней половой зрелости пубертатный гормональный ответ и (у девочек) менструация вернулись примерно через год, что поддерживает его использование как временное, неаблативное лечение [5][8].\n15 ␞ Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное повышение дозы титрования представляет собой наиболее эффективное вмешательство для ограничения побочных эффектов.\n16 ␞ предупреждение\n17 ␞ Вазомоторные приливы являются наиболее частым нежелательным эффектом по всем показаниям, отражающим намеренное снижение половых стероидов; потливость и покраснение часто сообщаются [1][7].\n18 ␞ предупреждение\n19 ␞ Тестостеронный 'флэр' происходит в первые 1–2 недели, когда ЛГ/ФСГ временно повышается; у пациентов с запущенным раком простаты это может временно усугубить боль в костях, мочевую обструкцию или риск компрессии спинного мозга и обычно предотвращается антиандрогеном в начале [1][6].\n20 ␞ предупреждение\n21 ␞ Гипогонадные эффекты преобладают при продолжительном использовании: у мужчин — снижение либидо, эректильная дисфункция и атрофия яичек; у женщин — гипоэстрогенные симптомы, такие как сухость влагалища, нерегулярное кровотечение и изменения настроения [2][7].\n22 ␞ предупреждение\n23 ␞ Продолжительная терапия снижает плотность минералов костей и повышает риск переломов; гинекологические курсы обычно ограничены (например, ~6 месяцев, или до 12 месяцев с добавкой терапии), и могут быть рекомендованы мониторинг костей или кальций/витамин D и добавочные гормоны [2].\n24 ␞ предупреждение\n25 ␞ Метаболические и кардиоваскулярные предупреждения на этикетках агонистов ГНРГ включают гипергликемию и новые или ухудшающиеся диабет, а также повышенный риск инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смерти; также возможно удлинение QT/QTc, поэтому следует контролировать кардиометаболические риски [6].\n26 ␞ предупреждение\n27 ␞ Эпилептические припадки были зарегистрированы (включая у пациентов без предрасполагающих факторов), и педиатрическое применение редко связано с псевдотуморой мозга (идиопатической внутричерепной гипертензией); реакции в месте инъекции, усталость, головная боль и нарушения настроения также происходят [6][8].\n28 ␞ предупреждение\n29 ␞ Лепролид противопоказан при беременности и у женщин, которые могут забеременеть (ожидаемое вредное воздействие на плод/прерывание беременности), а также у пациентов с гиперчувствительностью к агонистам ГНРГ; рекомендуется эффективная негормональная контрацепция во время окон с ежедневным дозированием.\n30 ␞ предупреждение\n31 ␞ Регуляторный статус: лепролид одобрен FDA и является препаратом только по рецепту для определенных онкологических, гинекологических и педиатрических показаний; он должен вводиться под медицинским наблюдением, и приведенные здесь данные по разведению являются образовательной справкой, а не рецептом или медицинской помощью.\n32 ␞ Большинству исследовательских пептидов требуется подкожная инъекция в жировую ткань. Никогда не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.\n33 ␞ Обычные места введения — живот (2 дюйма от пупка), внешняя верхняя часть рук или бедра.