Таблица дозировки Гонадорелина, график и протокол ресуспензии

Механизм действия (MOA)

Гонадорелин (гонадотропин-высвобождающий гормон, GnRH; также известный как лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон, ЛГРГ) — это децепептид гипоталамуса с последовательностью пироглутамин-гистидин-триптофан-серин-тирозин-глицин-лейцин-аргинин-пролин-глицин-амид и молекулярной массой 1182 Да. Эндогенный GnRH синтезируется в преоптических и дуговых ядрах гипоталамуса приблизительно пятнадцатью сотнями специализированных нейронов GnRH и выделяется в гипоталамо-гипофизарную портальную циркуляцию в виде отдельных импульсов каждые 90–120 минут в репродуктивном возрасте. Пульсирующий характер является важным: постоянное воздействие GnRH вызывает десенсибилизацию рецепторов гипофиза GnRH и в конечном итоге подавляет секрецию гонадотропинов, тогда как прерывистые импульсы поддерживают чувствительность рецепторов и стимулируют выделение ЛГ и ФСГ [1]. На передней доле гипофиза GnRH связывается с рецептором GnRH на гонадотрофах, Gq-связанным GPCR, который активирует фосфолипазу C и последующую кальциевую и протеинкиназу C сигнализацию. Результатом является биосинтез и пульсирующее выделение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. ЛГ действует на клетки Лейдига в яичках, стимулируя производство тестостерона, и на клетки тецы в яичниках, способствуя синтезу андрогенов как субстрату для ароматизации клетками гранулезы до эстрадиола. ЛГ также запускает овуляцию через свой срединный пик. ФСГ действует на клетки Сертоли в яичках, поддерживая сперматогенез, и на клетки гранулезы в яичниках, стимулируя развитие фолликулов и экспрессию ароматазы [2]. Клинически гонадорелин использовался в трех основных контекстах. Во-первых, как диагностический агент: однократная доза 0,1 мг подкожно или внутривенно гонадорелина вызывает временный подъем уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, что позволяет оценить функцию гонадотропов гипофиза при подозреваемом гипогонадотропном гипогонадизме, задержке полового созревания и после хирургии или лучевой терапии гипофиза. Во-вторых, как лечение гипоталамической аменореи и бесплодия из-за дефицита гипоталамического GnRH: пульсирующая подкожная доставка гонадорелина с помощью портативного инфузионного насоса по 5–20 мкг на импульс каждые 60–120 минут восстанавливает естественную циклическую секрецию гонадотропинов, развитие фолликулов, овуляцию и плодовитость с гораздо меньшим риском гиперстимуляции яичников, чем при экзогенной терапии гонадотропинами. Пульсирующая терапия гонадорелином также использовалась у мужчин с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом (синдром Каллмана), чтобы вызвать половое созревание, рост яичек и сперматогенез [3]. Третье, в неофициальном и все более популярном современном применении, низкие дозы подкожного гонадорелина (обычно 50–200 мкг, вводимые два-три раза в неделю, иногда ежедневно) используются как дополнение к заместительной терапии тестостероном для сохранения объема яичек, продукции тестостерона в яичках и плодовитости у мужчин, получающих экзогенный тестостерон. Это применение в значительной степени заменило предыдущую практику применения hCG (хорионического гонадотропина) с той же целью, особенно после изменений в производстве, ограничивших доступность hCG и сделавших гонадорелин более доступным через аптеки по рецепту. Фармакологическое обоснование немного отличается от пульсирующей терапии: низкие дозы прерывистого гонадорелина вызывают кратковременную стимуляцию гипофиза, с последующими импульсами ЛГ, которые стимулируют функцию клеток Лейдига и поддерживают размер яичек и уровень андрогенов в яичках во время лечения экзогенным тестостероном [4]. Оригинальные брендированные препараты гонадорелина (инъекция Factrel, Wyeth; система насоса Lutrepulse, Ferring) были сняты с рынка США, и в настоящее время не существует заявки на новый лекарственный препарат, одобренного FDA. Гонадорелин, доступный в США, поставляется лицензированными аптеками по рецепту и регулируется как составной препарат, а не как готовый лекарственный продукт. Диагностические и пульсирующие методы продолжают использоваться в Европе и других юрисдикциях, где брендированные продукты остаются доступными. Фармакокинетические исследования показали быстрое подкожное и внутривенное всасывание с периодом полувыведения от двух до десяти минут, отражающим быстрое ферментативное разрушение эндо-пептидазами [1].