Таблица дозировки Cotadutide, график и протокол редиспергирования
Таблица дозировки Cotadutide и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Начало титрования (примерно недели 1-2) | 50 мкг | 2 единицы (0,02 мл) |
| Увеличение дозы (примерно недели 3-4) | 100 мкг | 4 единицы (0,04 мл) |
| Увеличение дозы (примерно недели 5-6) | 200 мкг | 8 единиц (0,08 мл) |
| Поддержание / терапевтическая | 300 мкг | 12 единиц (0,12 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Редиспергирование 2 мл
Краткое руководство
Cotadutide (MEDI0382) — экспериментальный липидированный пептид из 30 аминокислот, действующий как балансированный двойной агонист рецепторов GLP-1 и глюкагона, полученный из желудочного гормона окситомодулина компанией MedImmune/AstraZeneca. Действие GLP-1 снижает уровень глюкозы и аппетит, замедляя опорожнение желудка, а действие глюкагона повышает энергетический обмен и сжигает жир печени, поэтому фаза 2 испытаний показала снижение уровня глюкозы в крови, потерю веса на 3-5% и улучшение маркеров фиброза печени (PMID 29945727; PMID 34016612). Применяется один раз в день подкожно, постепенно увеличивается от 50 мкг до поддерживающей дозы 300 мкг, чтобы ограничить тошноту. Cotadutide никогда не был одобрен регулирующими органами, и AstraZeneca прекратила программу ежедневного применения в 2023 году, поэтому он остается только для исследований. Данные по редиспергированию и дозировке здесь являются образовательной справкой, а не медицинским советом.
Редиспергировать: Добавить 2 мл бактериостатическая вода → 2,5 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 50-300 мкг один раз в день, постепенно увеличивая (некоторые исследования до 600 мкг)
Легкое измерение: На 2,5 мг/мл, 1 единица = 0,01 мл = 0,0250 мг (25 мкг) на шприце U-100 для инсулина.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранить замороженным при -20 °C, защищенный от света. После восстановления храните раствор в холодильнике при 2-8 °C, не замораживайте и используйте в течение примерно 28 дней. Слейте, если раствор помутнел или окрасился.
Период полураспада: Примерно 8-11 часов (среднее ~8-9 ч в ранних исследованиях; 8,5-10,8 ч по группам с почечной функцией), что поддерживает ежедневное применение; Tmax ~4-8 ч.
Путь: Подкожная ежедневная инъекция (клинически нижняя часть живота), постепенно увеличивая дозу от 50 до 100 до 200 до 300 мкг.
Статус: Исследовательский только; НЕ одобрен FDA или EMA. AstraZeneca прекратила программу ежедневного применения в 2023 году. Только для исследовательских/образовательных целей.
Инструкция по редиспергированию и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть восстановлен осторожно. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2 мл бактериостатической воды в стерильный шприц.
Медленно введите воду вдоль внутренней стенки флакона с 5 мг Котадутайда; направьте поток на сторону, а не прямо на порошок, избегайте сильного распыления.
Осторожно помешивайте или покатывайте флакон (не встряхивайте), пока раствор не станет полностью прозрачным; это даст концентрацию 2500 мкг/мл, равную 25 мкг на единицу шприца для инсулина.
Храните восстановленный флакон в холодильнике при 2-8 °C и набирайте назначенное количество единиц на дозу: 50 мкг ≈ 2 единицы, 100 мкг ≈ 4 единицы, 200 мкг ≈ 8 единиц, 300 мкг ≈ 12 единиц на шприце U-100.
Подкожная инъекция в нижнюю часть живота, чередуя места; вставьте под рекомендуемым углом, введите медленно и подождите несколько секунд перед извлечением. Следуйте постепенному увеличению дозы вместо начала с поддерживающей дозы.
Интерактивный калькулятор шприца для Cotadutide
В настоящее время визуализируется 5 мг флакон, восстановленный с 2 мл бактериостатической воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет восстановления: 5мг сухого порошка в 2мл воды дает 2,50 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, наберите 10,0 единиц (10 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный шприц U-100 для инсулина, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактериостатической воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 5 мг флакона.
Виалы пептидов (Cotadutide, 5 мг каждая):
- check8 недель при дневной дозе 300 мкг ≈ 4 флакона (фазы титрования используют меньше)
- check12 недель при 300 мкг/день ≈ 5-6 флаконов
- check16 недель при 300 мкг/день ≈ 7 флаконов
- checkВосстановленный флакон 5 мг обеспечивает ~16 дней при дозе 300 мкг/день, в пределах ~28-дневного срока хранения в холодильнике
Шприцы инсулина (U-100):
- checkЕжедневное применение: 7 шприцев в неделю
- check8 недель ≈ 56 шприцев; 12 недель ≈ 84 шприцев; 16 недель ≈ 112 шприцев
- checkДозы маленькие (2-12 единиц при 25 мкг/единица), поэтому низковольтный шприц U-100 повышает точность
Бактерицидная вода (бутылки на 30 мл): Используйте 2 мл на виалу для редиспергирования.
- check8 недель (~4 флакона) ≈ 8 мл ≈ 1 бутылка
- check12 недель (~6 флаконов) ≈ 12 мл ≈ 1 бутылка
- check16 недель (~7 флаконов) ≈ 14 мл ≈ 1 бутылка
Стерильные спиртные салфетки: Очистите пробку виалы и место инъекции перед каждой дозой.
- checkОколо 2 тампонов на ежедневную инъекцию (верхняя часть флакона + кожа) ≈ 14 в неделю
- check8 недель ≈ 112 тампонов; 12 недель ≈ 168 тампонов; 16 недель ≈ 224 тампонов
- checkОдна коробка с 200 шприцами охватывает примерно курс на 12-16 недель
О Cotadutide
Котадутайд (MEDI0382) — это экспериментальный липидированный пептид, действующий как сбалансированный двойной агонист рецепторов GLP-1 и глюкагона, разработанный MedImmune/AstraZeneca для диабета 2 типа, ожирения и метаболического связанного с жировой печенью гепатита (MASH/NASH) [1][2]. В отличие от многих соединений на этом сайте, реальный клинический путь этого препарата действительно подкожная ежедневная инъекция, поэтому приведенные ниже данные о восстановлении отражают способ дозирования, использованный в исследованиях. Однако он не является одобренным лекарством: AstraZeneca прекратила программу ежедневного применения в 2023 году, поэтому все данные здесь предназначены исключительно для образовательных и исследовательских целей [8].\n\nОсновная особенность протокола дозирования Котадутайда — обязательное постепенное увеличение дозы. Исследования начинались с низкой дозы 50 мкг/день, чтобы дать кишечнику адаптироваться, затем шагали до 100, 200 и до поддерживающей дозы 300 мкг примерно через неделю или каждые две недели; слишком быстрое увеличение дозы резко повышает тошноту и рвоту [1][3]. Этот руководство моделирует флакон 5 мг, восстановленный с 2 мл бактериостатической воды (2500 мкг/мл, то есть 25 мкг на единицу шприца для инсулина), чтобы маленькие дозы микрограмм четко соответствовали шприцу U-100: 50 мкг ≈ 2 единицы, 100 мкг ≈ 4 единицы, 200 мкг ≈ 8 единиц и 300 мкг ≈ 12 единиц.\n\nЧастота: Один раз в день, подкожной инъекцией (обычно нижняя часть живота), в одно и то же время каждый день. Котадутайд не одобрен FDA или EMA и представлен здесь исключительно в образовательных целях.
Механизм действия (MOA)
Котадутайд — синтетический пептид из 30 аминокислот, полученный из окситомодулина, эндогенного гормона желудочно-кишечного тракта, который естественным образом взаимодействует как с рецепторами GLP-1, так и с глюкагоновыми. Чтобы создать лекарственный препарат, химики укоротили последовательность окситомодулина, заменили несколько остатков для настройки баланса рецепторов и устойчивости к деградации DPP-4, а также прикрепили цепочку пальмитиновой кислоты (через гамма-глутаматный связующий компонент) к боковой цепи лизина. Это липидирование позволяет пептиду связываться с циркулирующим белком крови, замедляя почечную экскрецию и увеличивая продолжительность действия, что позволяет применять его один раз в день [2][7].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starАмбери и коллеги (2018, Lancet) провели рандомизированное, двойное слепое, исследование возрастания дозы и фазы 2a препарата MEDI0382 (котадутайд) у взрослых с ожирением или избыточным весом и диабетом 2 типа; в течение 41 дня ежедневного подкожного введения дозы, повышаемой до 200–300 мкг, AUC глюкозы 0-4 ч после смешанного приема пищи значительно снизился по сравнению с плацебо (LS среднее −32,78% против −10,16%, p<0,0001), а масса тела уменьшилась больше, чем у плацебо (−3,84 кг против −1,70 кг, p=0,0008) [1].
- starПаркер и коллеги (2020, J Clin Endocrinol Metab) сообщили о механизмах фазы 2a данных, показывающих, что котадутайд, повышаемый с 50 до 300 мкг, вызвал изменение AUC глюкозы на −21,52% против +6,32% у плацебо (p<0,001), снижение массы тела на −3,41% против −0,08% (p=0,002), при этом 42% пациентов, получавших лечение, потеряли не менее 5% массы тела, а также дозозависимое замедление времени опорожнения желудка [2].
- starНахра и коллеги (2021, Diabetes Care) провели 54-недельное рандомизированное исследование фазы 2b на 834 взрослых с избыточным весом/ожирением и диабетом 2 типа; к 14-й неделе HbA1c снизился примерно на 1,1–1,3 процентных пункта во всех группах 100, 200 и 300 мкг, а к 54-й неделе котадутайд 300 мкг достиг примерно 4,34% потери веса, скорректированной по плацебо, по сравнению с 2,65% для открытого сравнения лираглютида [3].
- starВ том же 54-недельном исследовании фазы 2b котадутайд 200 мкг и 300 мкг значительно снизил индекс FIB-4 по сравнению с плацебо (p=0,032 и p=0,004) и понизил другие гепатические биомаркеры, что подтверждает обоснованность тестирования котадутайда при метаболическом связанном стеатогепатите (MASH/NASH) [3].
- starПаркер и коллеги (2023, Nature Metabolism) использовали методы трассеров с устойчивыми изотопами, чтобы продемонстрировать, что котадутайд активирует глюкагоновый рецептор у людей, увеличивая производство эндогенного глюкозы за счет гликогенолиза, подтверждая, что двойная механизм молекулы фармакологически активна, а не только эффекты GLP-1 [6].
- starАмбери и коллеги (2018, Br J Clin Pharmacol) установили в одно-dose, рандомизированном исследовании фазы 1 на здоровых добровцах, что MEDI0382 достиг основных целевых показателей безопасности и переносимости и показал приблизительно дозозависимую фармакокинетику, обеспечивая начальные доказательства для постепенного подбора дозы один раз в день подкожно [5].
- starКлайн и коллеги (2023, Clin Pharmacokinet) обнаружили в одно-dose исследовании фазы 1, что экспозиция котадутайда и период полувыведения (средний t1/2 8,5-10,8 часов) не были клинически значимо изменены при почечной недостаточности, что указывает на отсутствие необходимости в корректировке дозы почечной функции в изучаемом диапазоне [4].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы титрования представляет собой наиболее эффективное вмешательство для ограничения побочных эффектов.
- warningГастроинтестинальные эффекты являются ограничивающими дозой и наиболее распространенными: в 54-недельном исследовании фазы 2b тошнота наблюдалась у примерно 35% и рвота у примерно 17% участников, получавших котадутайд, с уменьшением частоты событий со временем, когда пациенты адаптировались [3].
- warningТошнота, рвота, диарея, снижение аппетита и запор вызваны в основном замедлением опорожнения желудка, обусловленным GLP-1; резкое повышение дозы значительно ухудшает эти симптомы, что является причиной того, что постепенное титрование с 50 мкг является обязательным [1][3].
- warningПоскольку компонент глюкагона временно повышает производство эндогенного глюкозы за счет гликогенолиза, требуется осторожная дозировка и доминирующее инсулинопродуцирующее действие GLP-1, чтобы поддерживать благоприятный общий контроль уровня глюкозы, а не ухудшать уровень сахара в крови [2][6].
- warningКак и у других препаратов инкретинов, существует риск гипогликемии при комбинации с инсулином или сульфонилмочевинами; также сообщалось о реакциях в месте инъекции и повышении частоты сердечных сокращений при терапии на основе GLP-1.
- warningОбезвоживание из-за рвоты или диареи может стрессировать почки; хотя фармакокинетика не изменилась при почечной недостаточности, необходимо контролировать состояние жидкости, особенно во время титрования [4].
- warningАгонисты рецептора GLP-1 в целом имеют предупреждения на этикетках о панкреатите, заболеваниях желчного пузыря и (у грызунов) опухолях щитовидной железы; долгосрочная безопасность котадутайда в частности никогда не была полностью установлена, поскольку разработка была прекращена [3][8].
- warningКотадутайд изучался только под медицинским надзором с четким титрованием и мониторингом; самодеятельное использование исследовательского материала несет неизвестные риски чистоты, дозировки и загрязнения.
- warningСтатус регулирования/исследования: Котадутайд НЕ одобрен FDA, EMA или любым регулятором для любого показания. АстраЗенека прекратила программу с ежедневным применением в 2023 году, и соединение остается исследовательским и используется только для научных целей [8].
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите прямо в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Общие места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Сожмите кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена места инъекции
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или тканевой рубцовости.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза Котадутайда?expand_more
В клинических испытаниях типичная доза Котадутайда составляла ежедневную подкожную инъекцию, постепенно увеличивающуюся: начиная с 50 мкг/день, затем до 100 мкг, 200 мкг и дозы поддержания 300 мкг, обычно с интервалами в неделю или каждые две недели. Некоторые исследования продолжали повышение дозы до 600 мкг при контроле безопасности. Постепенное увеличение дозы необходимо для ограничения тошноты и рвоты. Эти цифры предназначены только для образовательных целей; Котадутайд является экспериментальным препаратом и никогда не получал регулируемого одобрения.
Одобрен ли Котадутайд FDA?expand_more
Нет. Котадутайд (MEDI0382) не одобрен FDA, EMA или другими регуляторами ни для какого применения. Он достиг фазы 2/3 испытаний для диабета 2 типа, ожирения и MASH/NASH, но AstraZeneca прекратила разработку ежедневной программы в 2023 году, чтобы сосредоточиться на еженедельном агонисте GLP-1/глюкагона. Он остается экспериментальным веществом, предназначенным только для исследований, и информация здесь предоставлена исключительно в образовательных целях, а не как медицинский совет.
Каков период полураспада Котадутайда?expand_more
У Котадутайда терминальный период полураспада составляет примерно 8–11 часов, в ранних фазах 1 было отмечено около 8–9 часов, а в группах с разной функцией почек — 8,5–10,8 часов. Боковая цепь пальмитовой кислоты позволяет пептиду связываться с албумином, замедляя выведение достаточно, чтобы поддерживать ежедневные подкожные дозы. Максимальные уровни в плазме (Tmax) достигаются через 4–8 часов после инъекции.
Как восстановить Котадутайд?expand_more
Для этого образовательного модели, наберите 2 мл бактерицидной воды и медленно введите ее вдоль внутренней стенки флакона на 5 мг, затем аккуратно помешивайте (никогда не встряхивайте), пока не станет прозрачным. Это даст 2500 мкг/мл, или 25 мкг на единицу на шприце U-100 инсулина, поэтому 50 мкг составляет около 2 единиц, 100 мкг — около 4 единиц, 200 мкг — около 8 единиц, а 300 мкг — около 12 единиц. Храните восстановленный флакон в холодильнике при температуре 2–8 °C и используйте в течение примерно 28 дней.
Можно ли комбинировать Котадутайд с другими пептидами?expand_more
Нет клинических данных, подтверждающих комбинацию Котадутайда с другими пептидами, и как экспериментальный неразрешенный препарат он изучался только как самостоятельный ежедневный агент под медицинским надзором. Он уже сочетает активность GLP-1 и глюкагона в одном молекуле, поэтому добавление его к другим агонистам GLP-1, инсулину или сульфонилмочевинам может усилить желудочно-кишечные эффекты и риск гипогликемии. Комбинирование исследовательских соединений не рекомендуется и выходит за рамки любого изученного протокола.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по рефлюидизации, измерению и хранению Cotadutide, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Образовательные рекомендации для исследований. Лиофилизированные пептиды — экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для человеческого потребления, диагностики или терапии. Перед любым исследовательским применением проконсультируйтесь с лицензированным врачом.
Академические ссылки и цитаты исследований
Ambery P, Parker VE, Stumvoll M, et al. MEDI0382, двойной агонист рецептора GLP-1 и глюкагона, у пациентов с ожирением или избыточным весом с диабетом 2 типа: рандомизированное, контролируемое, двойное слепое исследование, последовательное дозирование и фаза 2a. Lancet. 2018;391(10140):2607-2618. Просмотр научной статьи →
Parker VER, Robertson D, Wang T, et al. Эффективность, безопасность и механизмы действия Cotadutide, двойного агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и глюкагона. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3):803-820. Просмотр научной статьи →
Nahra R, Wang T, Gadde KM, et al. Эффекты Cotadutide на метаболические и гепатические параметры у взрослых с избыточным весом или ожирением и диабетом 2 типа: 54-недельное рандомизированное исследование фазы 2b. Diabetes Care. 2021;44(6):1433-1442. Просмотр научной статьи →
Klein G, Petrone M, Yang L, et al. Фармакокинетика и безопасность Cotadutide, двойного агониста рецепторов GLP-1 и глюкагона, у людей с почечной недостаточностью: однократное дозирование, фаза I, мостовое исследование. Clin Pharmacokinet. 2023;62(6):881-890. Просмотр научной статьи →
Ambery PD, Klammt S, Posch MG, et al. MEDI0382, двойной агонист рецептора GLP-1/глюкагона, достигает целевых показателей безопасности и переносимости в однократном дозировании, рандомизированном исследовании фазы I на здоровых добровцах. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(10):2325-2335. Просмотр научной статьи →
Parker VER, Hoang T, Schlichthaar H, et al. Cotadutide способствует гликогенолизу у людей с избыточным весом или ожирением, диагностированных с диабетом 2 типа. Nat Metab. 2023;5(12):2086-2093. Просмотр научной статьи →
Cotadutide. Wikipep — Энциклопедия пептидов (структура, производное окситомодулин, липидация, разработка). Просмотр научной статьи →
AstraZeneca прекращает программу ежедневного cotadutide, чтобы сосредоточиться на еженедельном совместном агонисте GLP-1RA. Pharmaceutical Technology, 2023. Просмотр научной статьи →