Таблица дозировки эксенатида, график и протокол реconstитуции
Таблица дозировки экзенатида и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Начало с немедленным высвобождением — недели 1–4 (5 мкг дважды в день, в течение 60 минут до утреннего и вечернего приема пищи) | 5 мкг | 1 единица (0,01 мл) |
| Поддержание с немедленным высвобождением — с пятой недели и далее (увеличить до 10 мкг дважды в день при переносимости) | 10 мкг | 2 единицы (0,02 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 2 мл
Краткое руководство
Экзенатид — агонист рецептора GLP-1 и синтетический эксендин-4, пептид из 39 аминокислот из ящерицы Гилы, который устойчив к деградации DPP-4. Это был первый агонист GLP-1, одобренный (Byetta, 2005; Bydureon, 2012), и он лечит диабет 2 типа, усиливая секрецию инсулина, зависящую от глюкозы, подавляя глюкагон, замедляя опорожнение желудка и снижая аппетит. Форма с немедленным высвобождением применяется 5 мкг дважды в день перед едой, повышается до 10 мкг дважды в день через месяц; форма с продолжительным высвобождением микросфер — это плоская доза 2 мг один раз в неделю. Экзенатид с немедленным высвобождением имеет ~2,4-часовой период полураспада и выводится почками, тогда как еженедельный депо высвобождает пептид в течение примерно 10 недель. В DURATION-1 еженедельный экзенатид снизил HbA1c на ~1,9% (PMID 18782641), а в EXSCEL из 14 752 пациентов показал кардиоваскулярную безопасность с номинальным снижением смертности (PMID 28910237). Он одобрен FDA и EMA; виалы для исследований предназначены только для лабораторного использования.
Реconstитуировать: Добавить 2 мл бактерицидной воды → 0,5 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 5→10 мкг SC дважды в день (немедленное высвобождение); 2 мг SC один раз в неделю (продолжительное высвобождение)
Легкое измерение: В 0,5 мг/мл, 1 единица = 0,01 мл = 0,0050 мг (5 мкг)на шприце для инсулина U-100.
Хранение: Лиофилизированный исследовательский флакон: хранить при 2–8°C, защищать от света. Раствор после восстановления: хранить при 2–8°C и использовать в течение ~28 дней. Коммерческий ручной инъектор Byetta: хранить при 2–8°C до первого использования, затем хранить ≤25°C и использовать в течение 30 дней; не замораживать. Bydureon BCise: хранить при 2–8°C, можно хранить при комнатной температуре (≤30°C) в течение до 4 недель перед использованием.
Период полураспада: Немедленное высвобождение ~2,4 ч (Tmax 2,1 ч, почечная клиренс); микросферы с продолжительным высвобождением выделяются в течение ~10 недель (установившееся состояние ~6–7 недель)
Путь введения: Подкожно — немедленное высвобождение дважды в день перед едой; продолжительное высвобождение 2 мг один раз в неделю (живот, бедро или верхняя часть руки)
Статус: Одобрено FDA/EMA — Byetta (2005), Bydureon (2012), Bydureon BCise (2017); исследовательские флаконы используются только в лаборатории
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть восстановлен осторожно. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2 мл бактерицидной воды в стерильный шприц (это даст раствор 0,5 мг/мл из флакона 1 мг).
Медленно введите воду вдоль внутренней стенки флакона; не распыляйте прямо на порошок и избегайте образования пены.
Аккуратно помешивайте или покатывайте флакон до полного растворения порошка и прозрачности раствора — никогда не встряхивайте, так как агрегация может денатурировать пептид.
Загрузите шприц для инсулина U-100 до единиц для вашего этапа титрования (5 мкг = 1 единица / 0,01 мл; 10 мкг = 2 единицы / 0,02 мл).
Протрите место (живот, бедро или верхняя часть руки), введите подкожно в течение 60 минут до еды, чередуйте места при каждом введении и верните флакон в холодильник.
Интерактивный калькулятор шприца экзенатида
В настоящее время визуализируется 1 мг флакон, восстановленный с 2 мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчет восстановления: 1мг сухого порошка в 2мл воды дает 0,50 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, наберите 50,0 единиц (50 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный шприц для инсулина U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 1 мг флакона.
Виалы пептидов (экзенатид, 1 мг каждый):
- checkОбщее количество препарата очень мало (микрограммы на дозу), поэтому масса никогда не является ограничением — флаконы заменяются для стерильности/эффективности, а не потому, что они опустели.
- check8 недель (дважды в день IR протокол): ~2 флакона (замените восстановленный флакон примерно каждые 4 недели)
- check12 недель: ~3 флакона
- check16 недель: ~4 флакона
Шприцы для инсулина (U-100):
- check8 недель: 112 шприцов (2 в день, дважды в день)
- check12 недель: 168 шприцов
- check16 недель: 224 шприцов
Бактериостатическая вода (бутылки 10 мл): Используйте 2 мл на ампулу для разведения.
- check8 недель (2 флакона): ~4 мл → 1 × 10 мл бутылка
- check12 недель (3 флакона): ~6 мл → 1 × 10 мл бутылка
- check16 недель (4 флакона): ~8 мл → 1 × 10 мл бутылка
Стерильные ватные тампоны: один для пробки виалы плюс один для места инъекции при каждой из двух ежедневных инъекций.
- checkВ день: ~4 тампона (пробка флакона + место, дважды в день)
- check8 недель: ~224 тампона → 3 × коробки с 100 штуками
- check12 недель: ~336 тампонов → 4 × коробки с 100 штуками
- check16 недель: ~448 тампонов → 5 × коробки с 100 штуками
О экзенатиде
Экзенатид — синтетическая форма экзендина-4, агонист рецептора GLP-1, состоящий из 39 аминокислот, впервые обнаруженного в слюне гиламонстра (Heloderma suspectum). В отличие от многих соединений, перечисленных на этом сайте, реальный клинический путь экзенатида действительно подкожный, поэтому приведенные ниже данные о восстановлении напрямую соответствуют тому, как препарат фактически вводится [1][3]. Коммерчески он поставляется в виде предзаполненного ручного инъектора — Byetta с концентрацией 250 мкг/мл для дважды в день, а Bydureon / Bydureon BCise как суспензия микросфер с продолжительным высвобождением для однократного применения в неделю — в то время как протокол флакона и бактерицидной воды, представленный здесь, является образовательным руководством по восстановлению для исследовательского лиофилизированного порошка.\n\nСтандартная доза немедленного высвобождения экзенатида начинается с низкой дозы, чтобы ограничить тошноту: 5 мкг подкожно дважды в день в течение 60 минут до утреннего и вечернего приема пищи, затем увеличивается до 10 мкг дважды в день через около одного месяца, если переносится [1]. Дозировка препарата с продолжительным высвобождением составляет фиксированные 2 мг один раз в 7 дней, в любое время дня с едой или без нее [2]. Немедленное высвобождение экзенатида имеет короткий период полураспада ~2,4 часа, поэтому его вводят перед едой дважды в день, тогда как депо микросфер еженедельного препарата постепенно высвобождает пептид в течение примерно десяти недель [4].\n\nВосстановление флакона на 1 мг с 2 мл бактерицидной воды дает раствор 0,5 мг/мл, поэтому 5 мкг составляет 1 единицу, а 10 мкг — 2 единицы на шприце для инсулина U-100 — оба этапа титрования попадают на чистые, легко читаемые отметки.\n\nЧастота: Инъекции подкожно дважды в день, в течение 60 минут до утреннего и вечернего приема пищи (дозы не менее ~6 часов друг от друга); никогда не вводите после еды [1].
Механизм действия (MOA)
Экзенатид — это синтетический экзендин-4, состоящий из 39 аминокислот, пептид, найденный в яде/слюне гиламонстра, который имеет примерно 50% последовательности гомологии с естественным человеческим GLP-1 (7-36) [3]. Критическое инженерное преимущество — глицин в положении 2, блокирующий расщепление дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4), ферментом, который разрушает естественный GLP-1 через 1–2 минуты. Это сопротивление позволяет экзенатиду действовать как стабильный, долгоживущий агонист рецептора GLP-1 [3][4].\n\nСвязывание с рецептором GLP-1 — класс B-рецептором, связанном с G-белком — на бета-клетках поджелудочной железы повышает циклический АМФ внутри клетки и активирует протеинкиназу A, усиливая секрецию инсулина, зависящую от уровня глюкозы. Поскольку это усиление происходит только при повышенном уровне глюкозы в крови, риск гипогликемии низкий [3]. Экзенатид одновременно подавляет неадекватную секрецию глюкагона из альфа-клеток, замедляет опорожнение желудка, чтобы уменьшить колебания глюкозы после еды, и действует на центры аппетита в гипоталамусе и стволе мозга, чтобы снизить потребление пищи — комбинация, которая приводит к улучшению гликемического контроля и умеренной потере веса [1][3].\n\nФармакокинетически два препарата ведут себя очень по-разному. Немедленно высвобождающийся экзенатид (Byetta) достигает максимальной концентрации в плазме (Tmax) через 2,1 часа после подкожной дозы и имеет период полувыведения около 2,4 часов, поэтому его применяют дважды в день перед едой [1][4]. Он в основном выводится почками с последующей протеолитической деградацией в почечных канальцах; средняя кажущаяся скорость выведения составляет около 9,1 л/ч, и так как выведение почечное, он не рекомендуется при снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин [1][4]. Продолжительное высвобождение продукта (Bydureon / Bydureon BCise) заключается в том, что тот же пептид упакован в биодеградируемые микросферы поли-(D,L-лактид-ко-гликолид), которые высвобождают экзенатид в трех взаимоперекрывающих фазах — начальное поверхностное высвобождение, диффузионно-контролируемое высвобождение и окончательное эрозионное разложение полимера — обеспечивая терапевтические уровни в плазме в течение примерно 10 недель и позволяя применять 2 мг один раз в неделю без титрования [2][4]. Стационарные концентрации с еженедельным препаратом достигаются после примерно 6–7 недель непрерывного применения.\n\nВ дальнейшем, длительная агонистическая активность рецептора GLP-1 вызывает снижение HbA1c на 1,0–1,9% в зависимости от формы и исходного уровня, умеренную потерю веса около 2–4 кг и небольшое снижение систолического артериального давления [5][6][7]. Делiberate титрование 5 мкг → 10 мкг немедленно высвобождающегося препарата существует потому, что переносимость ЖКТ улучшается с постепенной адаптацией рецептора, значительно уменьшая тошноту по сравнению с началом с полной дозы [1]. В отличие от базальной инсулины, экзенатид не заменяет эндогенный инсулин; он усиливает собственную секреторную реакцию организма, зависящую от глюкозы, что объясняет, почему гликемический эффект ослабевает по мере нормализации глюкозы, и почему он позиционируется как дополнение, а не как монотерапия первого выбора [3].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starEXSCEL (Холман и др., NEJM 2017) случайным образом назначил 14 752 пациента с диабетом 2 типа, с или без предыдущего сердечно-сосудистого заболевания, один раз в неделю экзенатид 2 мг или плацебо. Основной составной показатель неблагоприятных сердечно-сосудистых событий наблюдался у 11,4% пациентов на экзенатиде против 12,2% на плацебо (ОШ 0,91, 95% ДИ 0,83–1,00); результат соответствовал несоответствию безопасности, но не достиг превосходства, тогда как общая смертность была номинально ниже (6,9% против 7,9%, ОШ 0,86) [8].
- starDURATION-1 (Друкер и др., Lancet 2008) сравнивал один раз в неделю экзенатид 2 мг с дважды в день экзенатид 10 мкг в течение 30 недель у 295 пациентов. HbA1c снизился на −1,9% с еженедельной формой по сравнению с −1,5% при дважды в день дозировке (p=0,0023), и 77% по сравнению с 61% пациентов достигли HbA1c 7,0% или меньше; обе группы потеряли около 3,6–3,7 кг [5].
- starРасширение DURATION-1 на 52 недели (Бьюз и др., Diabetes Care 2010) показало, что пациенты, продолжающие один раз в неделю экзенатид, поддерживали снижение HbA1c около −2,0% от базового уровня и прогрессивную потерю веса около −4,1 кг, демонстрируя устойчивость гликемического контроля в течение целого года [6].
- starDURATION-6 (Бьюз и др., Lancet 2013) напрямую сравнивал один раз в неделю экзенатид 2 мг с ежедневным лираглютидом 1,8 мг в течение 26 недель у 911 пациентов. Лираглютид дал немного большее снижение HbA1c (−1,48% против −1,28%; разница 0,21% в пользу лираглютида) и большую потерю веса, но экзенатид вызывал меньше тошноты, рвоты и диареи — устанавливая оба как эффективных с различными профилями переносимости [7].
- starПо программе немедленного высвобождения, дважды в день экзенатид, титруемый с 5 до 10 мкг, снижал HbA1c на 0,8–1,0% от базового уровня как добавочная терапия к метформину и/или сульфонилмочевине, с постоянной умеренной потерей веса вместо набора веса, наблюдаемого с инсулином или сульфонилмочевинами [1][3].
- starФармакокинетическая характеристика подтверждает механизм для двух режимов дозирования: немедленно высвобождающийся экзенатид имеет Tmax около 2,1 часа и ~2,4-часовой период полувыведения, выделяемый почками, тогда как депо микросферы продолжительного высвобождения поддерживает экспозицию в плазме в течение примерно 10 недель, позволяя применять 2 мг один раз в неделю без титрования [1][2][4].
- starПоскольку усиление инсулина зависит от глюкозы, монотерапия экзенатидом имеет низкий уровень гипогликемии; в контролируемых исследованиях клинически значимая гипогликемия в основном увеличивалась при сочетании экзенатида с сульфонилмочевиной, что часто требовало снижения дозы сульфонилмочевины [1][3].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы титрования является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningГастроинтестинальные эффекты являются наиболее частыми нежелательными явлениями: тошнота зависит от дозы и часто встречается (часто 40–50% пользователей немедленно высвобождающегося препарата в начале), с рвотой, диареей, запором и снижением аппетита также сообщается. Симптомы обычно слабые или умеренные, достигают пика в начале и уменьшаются при титровании 5 мкг → 10 мкг [1][3].
- warningПродолжительное высвобождение (Bydureon / Bydureon BCise) часто вызывает реакции в месте инъекции, включая маленькие подкожные узлы в месте депо, которые могут сохраняться несколько недель; чередование мест инъекций уменьшает, но не устраняет их [2].
- warningОстрый панкреатит, включая смертельный и несмертельный геморрагический или некротизирующий случаи, был зарегистрирован с экзенатидом и классом GLP-1. Пациенты с постоянной сильной болью в животе должны прекратить препарат и пройти обследование; его нельзя возобновлять, если подтверждено наличие панкреатита [1][2].
- warningПродолжительный экзенатид имеет предупреждение FDA о раковых опухолях клеток щитовидной железы на основе исследований карциногенности у грызунов и противопоказан пациентам с личной или семейной историей медуллярного рака щитовидной железы (MTC) или синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN 2); человеческая значимость не установлена [2].
- warningПоскольку экзенатид выводится почками, он не рекомендуется при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин или при терминальной стадии хронической болезни почек; постмаркетинговые отчеты включают острое повреждение почек и ухудшение хронической почечной недостаточности, иногда связанные с обезвоживанием из-за тяжелых гастроинтестинальных потерь [1][4].
- warningГипогликемия редка при монотерапии, поскольку секреция инсулина зависит от глюкозы, но риск значительно возрастает при сочетании экзенатида с сульфонилмочевиной или инсулином, что часто требует снижения дозы [1][3].
- warningДругие сообщенные эффекты включают головную боль, головокружение, чувство дрожи, образование антител к экзенатиду (которое может ослабить ответ у небольшого числа пациентов), заболевание желчного пузыря и редкие серьезные аллергические реакции, включая анафилаксию и отек Квинке [1][2][3].
- warningРегуляторный статус: экзенатид — это лекарственный препарат, одобренный FDA и EMA (Byetta, Bydureon, Bydureon BCise). Исследовательские виалы лиофилизированного раствора продаются строго для лабораторного использования и не являются заменой назначенного лекарственного средства фармацевтического качества; протокол реабсорбции здесь образовательный и не является медицинской рекомендацией.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите непосредственно в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не описано клинически.
1. Выбор места
Обычные места введения — живот (2 дюйма от пупка), наружная верхняя часть руки или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест инъекций
Постоянно меняйте места введения, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза экзенатида?expand_more
Для немедленно высвобождающегося препарата (Byetta) типичная доза экзенатида составляет 5 мкг, вводимое подкожно дважды в день, за 60 минут до утреннего и вечернего приема пищи, в течение примерно одного месяца; если переносится, доза увеличивается до 10 мкг дважды в день. Для препаратов с длительным высвобождением (Bydureon / Bydureon BCise) доза составляет 2 мг один раз в 7 дней, в любое время дня, с едой или без, без постепенного повышения дозы. Медленный переход с 5 до 10 мкг для немедленно высвобождающегося препарата существует, чтобы снизить тошноту в первый месяц.
Одобрен ли экзенатид FDA?expand_more
Да. Экзенатид был первым агонистом рецептора GLP-1, одобренным FDA — Byetta (немедленное высвобождение, дважды в день) в апреле 2005 года, за которым последовали препараты с длительным высвобождением Bydureon в 2012 году и Bydureon BCise в 2017 году (с добавлением педиатрической показания для возрастов 10 лет и старше в 2021 году). Он также одобрен EMA. Обратите внимание, что вакуумные флаконы исследовательского качества экзенатида продаются только для лабораторного использования и не являются продуктами фармацевтическими, одобренными FDA.
Какова период полураспада экзенатида?expand_more
Немедленно высвобождающийся экзенатид имеет короткий период полувыведения около 2,4 часов, с пиком концентрации в плазме крови через 2,1 часа после подкожной дозы — именно поэтому он применяется дважды в день перед едой. Препарат с длительным высвобождением отличается: пептид заключен в биодеградируемые микросферы, которые выделяют его постепенно в течение приблизительно 10 недель, поэтому уровень в плазме поддерживается при еженедельном применении, и стационарное состояние достигается через 6–7 недель. Экзенатид в основном выводится почками через клубочковую фильтрацию.
Как восстановить экзенатид из исследовательского флакона?expand_more
Налейте 2 мл бактерицидной воды и медленно введите ее вдоль внутренней стенки флакона на 1 мг, чтобы получить раствор 0,5 мг/мл. Осторожно помешивайте, пока раствор не станет прозрачным — никогда не встряхивайте. На шприце для инсулина U-100 5 мкг соответствует 1 единице (0,01 мл), а 10 мкг — 2 единицам (0,02 мл). Храните восстановленный раствор при температуре 2–8 °C и используйте в течение примерно 28 дней. Коммерчески, немедленно высвобождающийся экзенатид поставляется как готовый к использованию карандаш с концентрацией 250 мкг/мл, а препарат с длительным высвобождением поставляется как суспензия микросфер.
Можно ли сочетать экзенатид с другими препаратами GLP-1, такими как семаглютид или лираGLUTIDE?expand_more
Нет. Экзенатид не следует комбинировать с семаглютидом, лираGLUTIDE, тирзепатидом или любыми другими агентами GLP-1/инкретином — они действуют на перекрывающиеся рецепторы, поэтому сочетание резко увеличивает желудочно-кишечную токсичность, риск гипогликемии (особенно с сульфонилмочевинами или инсулином) и риск панкреатита без доказанной дополнительной пользы. Два препарата экзенатида также никогда не используются вместе. Врачи переходят между препаратами, а не комбинируют их, и любые изменения должны контролироваться врачом.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по реconstitution, измерению и хранению Экзенатид, универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОГРАНИЧЕНИЕ:Образовательные рекомендации для исследований. Лиофилизированные пептиды — экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для человеческого потребления, диагностики или терапии. Перед любым исследовательским применением проконсультируйтесь с лицензированным врачом.
Академические ссылки и цитирования исследований
Информация по назначению FDA — BYETTA (инъекция экзенатида), AstraZeneca. Етикетка DailyMed: немедленное высвобождение дозы (5→10 мкг дважды в день перед едой), способ поставки (250 мкг/мл ручки), почечные ограничения (CrCl <30 мл/мин), фармакокинетика (t½ ~2,4 ч, Tmax 2,1 ч, почечное выведение), предупреждения. Просмотр научной статьи →
Информация по назначению FDA — BYDUREON BCISE (инъекционная суспензия экзенатида с продленным высвобождением), AstraZeneca. Етикетка DailyMed: 2 мг подкожно один раз в 7 дней, предупреждение в коробке о опухолях C-клеток щитовидной железы, противопоказания (MTC/MEN 2). Просмотр научной статьи →
Экзенатид. StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; NCBI Bookshelf. Механизм, показания, немедленное vs продленное высвобождение дозы, побочные эффекты и мониторинг экзенатида. Просмотр научной статьи →
Комплексный обзор фармакокинетики и взаимодействия лекарственных средств среди одобренных агонистов рецептора GLP-1 и двойного агониста рецептора GLP-1/GIP. Drug Des Devel Ther (2025), PMC. Период полувыведения экзенатида ИР ~2,4 ч, почечная клубочковая фильтрация, механизм продленного высвобождения с микрокапсулами PLGA (~10-недельное высвобождение). Просмотр научной статьи →
Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al. (2008) Lancet 372(9645):1240-1250. «Экзенатид один раз в неделю против дважды в день для лечения диабета 2 типа» (DURATION-1). HbA1c −1,9% еженедельно против −1,5% дважды в день. Просмотр научной статьи →
Buse JB, Drucker DJ, Taylor KL, et al. (2010) Diabetes Care 33(6):1255-1261. «DURATION-1: Экзенатид один раз в неделю обеспечивает устойчивый гликемический контроль и потерю веса в течение 52 недель». Просмотр научной статьи →
Buse JB, Nauck M, Forst T, et al. (2013) Lancet 381(9861):117-124. «Экзенатид один раз в неделю против лирауглутида один раз в день у пациентов с диабетом 2 типа (DURATION-6): рандомизированное открытое исследование». Просмотр научной статьи →
Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. (2017) N Engl J Med 377(13):1228-1239. «Влияние экзенатида один раз в неделю на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа» (EXSCEL). 14 752 пациента; HR MACE 0,91. Просмотр научной статьи →