Таблица дозировки Kisspeptin, график и протокол редиспергирования
Таблица дозировки Kisspeptin и график титрования
| Неделя | Ежедневная доза (мкг) | Единицы (на инъекцию) (мл) |
|---|---|---|
| Недели 1–2 | 100 мкг | 3 единицы (0,03 мл) |
| Недели 3–8 (или 3–12) | 200 мкг | 6 единиц (0,06 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | 3 мл редиспергирования
Краткое руководство по началу работы
Kisspeptin — это белковый продукт гена KISS1, который обрабатывается в биоактивные C-концевые фрагменты (kisspeptin-54, -14, -13 и -10), которые действуют как обязательные регуляторы генератора пульсаций гонадотропин-выпускающего гормона (GnRH) в аркуатном и ростральном перивентрикулярном гипоталамусе, связываясь с G-белковым рецептором KISS1R (ранее GPR54). Мутации, приводящие к потере функции KISS1R, вызывают нормосмический изолированный гипогонадотропный гипогонадизм, что подтверждает важность kisspeptin для начала полового созревания и репродуктивной функции у обоих полов. Исследователи изучают его для гипоталамического аменорея, гипоактивного сексуального желания, стимуляции фертильности, нейроэндокринной характеристики синдрома поликистозных яичников и как более безопасный триггер овуляции при ЭКО, избегая риска гиперстимуляции яичников, наблюдаемого с hCG. Основополагающие работы по физиологии человека и репродуктивной эндокринологии были опубликованы Dhillo, Skorupskaite и коллегами в Имперском колледже Лондона (PMID 28076081, PMID 28739637).
Редиспергировать: Добавить 3 мл бактерицидной воды → 3,33 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 100–200 мкг один раз в день подкожно
Легкое измерение: В 3,33 мг/мл, 1 единица = 0,01 мл = 0,0333 мг (33 мкг)на шприце U-100 для инсулина.
Хранение: Лиофилизированный замороженный; разведенный охлажденный; избегать многократного замораживания и оттаивания.
Половина плазмы: Примерно 28 минут для kisspeptin-54 и около 4 минут для kisspeptin-10 после внутривенного введения, что требует инфузии или частых доз для поддержания пульсации LH.
Начало действия: Повышение LH заметно через 15–30 минут после подкожного или внутривенного введения kisspeptin-54 у здоровых добровольцев, с пиком LH через 60–90 минут.
Регуляторный статус: Не одобрено FDA или EMA. Исследуется в исследованиях фертильности, нейроэндокринологии и сексуальной функции, с продолжающимися работами по фазе 2 для применения в триггере ЭКО и HSDD.
Инструкция по редиспергированию и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть правильно реинфицирован. Агитация пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 3,0 мл бактерицидной воды стерильным шприцем.
Медленно введите вдоль стенки флакона; избегайте образования пены.
Гently помешивайте до полного растворения (не встряхивайте).
Медленно введите; подождите несколько секунд перед извлечением иглы.
Не аспирируйте для подкожных инъекций; вводите медленно и равномерно[19].
Интерактивный калькулятор шприца для Kisspeptin
В настоящее время визуализируется 10 мг флакон, реинфузированный с 3 мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчет реинфузии: 10мг сухого порошка в 3мл воды дает 3,33 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 7,5 единиц (8 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцов, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 10 мг флакона.
Виалы пептидов (Kisspeptin, 10 мг каждая):
- check8 недель ≈ 1 флакон
- check12 недель ≈ 2 флакона
- check16 недель ≈ 3 флакона
Шприцы инсулина (U-100):
- checkВ неделю: 7 шприцев (1/день)
- check8 недель: 56 шприцев
- check12 недель: 84 шприцев
- check16 недель: 112 шприцев
Бактерицидная вода (бутылки по 10 мл): Используйте ~3,0 мл на виалу для редиспергирования.
- check8 недель (1 флакон): 3 мл → 1 × 10 мл бутылка
- check12 недель (2 флакона): 6 мл → 1 × 10 мл бутылка
- check16 недель (3 флакона): 9 мл → 1 × 10 мл бутылка
Стерильные ватные тампоны: Один для пробки виалы + один для места инъекции каждый день.
- checkВ неделю: 14 тампонов (2/день)
- check8 недель: 112 тампонов → рекомендовать 2 × коробки по 100 штук
- check12 недель: 168 тампонов → рекомендовать 2 × коробки по 100 штук
- check16 недель: 224 тампонов → рекомендовать 3 × коробки по 100 штук
О Kisspeptin
Kisspeptin (также известный как метастин) — это естественно occurring нейроэндокринный пептид, который играет ключевую роль в репродукции человека, стимулируя секрецию гонадотропин-выпускающего гормона (GnRH)[1]. Этот маленький пептид связывается с рецептором GPR54 в гипоталамусе, запуская пульсирующую секрецию GnRH и последующую секрецию лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH)[2]. Изначально идентифицированный как продукт гена-подавителя метастазов, kisspeptin стал основным объектом внимания в репродуктивной эндокринологии[3]. Это образовательный протокол представляет подход один раз в день подкожно для исследовательского использования.
Образовательное руководство по реинфузии и ежедневному дозированию
Частота: Инъекция один раз в день подкожно. Этот график следует консервативной титровке для оценки индивидуальной реакции[4][5]. Для введений ≤10 единиц (≤0,10 мл) рассмотрите 30- или 50-единичные инсулиновые шприцы для лучшей читаемости.
Механизм действия (MOA)
Ген KISS1 кодирует предшественник из 145 аминокислот, который обрабатывается в kisspeptin-54 и более короткие биологически активные фрагменты, все они имеют C-концевой мотив аргинин-фенилаланин-амид, необходимый для связывания с KISS1R [1][2]. KISS1R — это Gq-связанный рецептор, экспрессируемый плотно на телах клеток GnRH в медиальной преоптической области; активация рецептора увеличивает внутриклеточный кальций, деполяризует клетки GnRH и вызывает синхронную секрецию GnRH в гипофизарную портальную циркуляцию [3]. Два анатомически различных популяции kisspeptin модулируют эту цепь: клетки KNDy в дуге (ARC) генерируют пульсирующий базовый уровень, который стимулирует базальную секрецию LH и FSH, в то время как ростральные перивентрикулярные (RP3V) нейроны обеспечивают положительную обратную связь эстрогена, необходимую для овуляции [2]. Положительная и отрицательная обратная связь стероидов действует противоположно на две популяции: эстроген подавляет экспрессию ARC kisspeptin, но стимулирует RP3V нейроны, что объясняет как отрицательную, так и положительную обратную связь в одном гормональном окружении. Полувремя жизни внутривенного kisspeptin-10 составляет примерно 4 минуты; у kisspeptin-54 оно составляет около 28 минут, что делает его предпочтительным клиническим инструментом для длительной стимуляции [5]. После подкожного введения 9,6 нмоль/кг kisspeptin-54 здоровым женщинам уровень LH повышается в течение 15–30 минут и достигает пика приблизительно через 60–90 минут, с величиной, зависящей от фазы менструального цикла: самый маленький в фолликулярной фазе, самый большой в предовуляторной фазе [4]. Клинические приложения, находящиеся в активном исследовании, включают использование kisspeptin-54 как замены человеческого хорионического гонадотропина (hCG) в циклах ЭКО, где он производит более физиологический пульс LH/FSH и значительно снижает риск синдрома гиперстимуляции яичников (OHSS) [6][7]. При гипоталамическом аменорее kisspeptin восстанавливает пульсацию LH и поддерживает развитие фолликулов. У мужчин дозы kisspeptin-10 увеличивают частоту и амплитуду пульсов LH, повышая тестостерон в течение 2–4 часов [8]. В гипоталамическом ожирении и метаболическом гипогонадизме кажется, что сигнализация kisspeptin изменена, что вызывает интерес к метаболическим приложениям. Исследовательские маршруты включают подкожные дозы (наиболее распространенные), внутривенные дозы или инфузии, а также назальные формулы в разработке. Диапазоны доз зависят от формы пептида: дозы kisspeptin-10 от 0,1 до 1,0 нмоль/кг для краткосрочных исследований; kisspeptin-54 от 0,3 до 9,6 нмоль/кг подкожно для триггера или исследований гормональной стимуляции. Исследования репродуктивной эндокринологии являются основным контекстом; меньшие программы исследуют применение в сексуальной желании, настроении и метаболических исследованиях. Разработка двойных протоколов, сочетающих kisspeptin-54 с ко-триггером агониста GnRH, изучалась для повышения скорости созревания ооцитов, сохраняя преимущество безопасности по сравнению с hCG. Детские приложения, особенно при задержке полового созревания и расстройствах половой дифференциации, представляют собой активную область предклинических и ранних клинических исследований, но ни одно лекарство на основе kisspeptin еще не получило регуляторного одобрения в какой-либо юрисдикции. Взаимодействие с другими нейроэндокринными системами (CRH, лептин, грелин) создает дополнительный интерес к исследованию, поскольку нейроны kisspeptin интегрируют метаболические, стрессовые и циркадные сигналы перед передачей согласованной информации нейронам GnRH, предоставляя привлекательный узел для терапевтической модуляции репродуктивной оси в условиях, где множественные верхние нарушения способствуют клиническому гипогонадизму.
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starДжайасена, Комнинос, Дилло и коллеги показали, что kisspeptin-54 запускает созревание яйцеклеток у женщин, проходящих ЭКО, с аналогичными количествами ооцитов, как у стандартных триггеров hCG, но с резко сниженными уровнями синдрома гиперстимуляции яичников, поддерживая разработку более безопасного альтернативного триггера [6].
- starФаза 2 рандомизированного контролируемого испытания показала, что вторая доза kisspeptin-54, введенная через 12 часов после начального триггера, дополнительно улучшила скорость созревания ооцитов у женщин с высоким риском OHSS, предоставляя доказательства дозозависимости для клинической оптимизации [7].
- starСкорупскайте и коллеги показали на здоровых женщинах, что киссептин-54 наиболее эффективно стимулирует выброс ЛГ в предовуляционной фазе, с меньшими эффектами в фолликулярной и лютеиновой фазах, отмечая роль эстрадиола в регуляции киссептин-ГнРГ-циклической системы [4].
- starЧан, Батлер, Дилло и коллеги показали, что дозозависимое увеличение частоты пульсаций ЛГ от приблизительно 0.6 до 1.4 пульсов в час и повышение уровня тестостерона в сыворотке крови при введении болов киссептина-10 подтверждает возможность его использования как терапевтического средства для мужского репродуктивного здоровья [8].
- starКомнинос и коллеги продемонстрировали, что введение киссептина-54 усиливает поведенческие и мозговые реакции здоровых мужчин на сексуальные и эмоциональные стимулы, открывая новую линию исследований по применению в области сексуального влечения, отличную от периферических гормональных эффектов [9].
- starПри гипоталамическом аменорее пульсирующее введение киссептина восстановило пульсацию ЛГ и менструальный цикл на ранних этапах исследований, поддерживая изучение как лечения функционального гипоталамического аменорея, не реагирующего на изменения образа жизни [10].
- starДвухразовое подкожное введение киссептина-54 за цикл у здоровых женщин не привело к прекращению овуляции или менструального цикла при использованных дозах, что указывает на возможность длительного действия агонистов киссептина без нарушения естественных циклических процессов [11].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным способом ограничения побочных эффектов.
- warningВ опубликованных клинических исследованиях более чем у 1000 участников киссептин хорошо переносился, без серьезных нежелательных явлений, связанных с пептидом, и профилем нежелательных явлений, сравнимым с плацебо.
- warningРеакции в месте инъекции, включая временную покраснение, слабый дискомфорт и зуд, были описаны у 5-20% подкожных введений, обычно исчезающие в течение 24 часов.
- warningВременное покраснение и слабые головные боли были зарегистрированы у приблизительно 5-10% испытуемых после болового дозирования, что согласуется с быстрым подъемом ЛГ/ФСГ.
- warningРиск гиперстимуляции яичников при использовании триггеров киссептина-54 в протоколах ЭКО значительно ниже, чем при использовании ГЧГ, но все же были зарегистрированы легкие и умеренные случаи у женщин с очень высоким количеством фолликулов.
- warningТеоретические опасения относительно десенситизации KISS1R при непрерывном дозировании были высказаны; текущие протоколы обычно используют прерывистые боловые дозы или краткосрочные инфузии для сохранения чувствительности.
- warningИспользование в беременности было изучено (уровни киссептина естественно резко повышаются во время беременности из-за экспрессии плаценты) и краткосрочное применение кажется безопасным, но оно не одобрено для терапевтического применения во время беременности.
- warningВзаимодействия лекарств с традиционными агентами репродуктивной эндокринологии (кломифен, летрозол, экзогенные гонадотропины) не были систематически изучены; клинические исследования обычно выводят другие агенты перед введением киссептина.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранный участок, пробку и верхнюю часть флакона с помощью салфеток с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45-90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест инъекций
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза киссептина?expand_more
Исследовательские протоколы используют боловые дозы киссептина-10 в количестве 0.1-1.0 нмоль/кг подкожно или внутривенно для краткосрочных исследований, или киссептин-54 в количестве 0.3-9.6 нмоль/кг подкожно для продолжительной стимуляции. Протоколы триггера ЭКО обычно используют 9.6 нмоль/кг киссептина-54 подкожно.
Как используется киссептин в исследовательских протоколах?expand_more
Основные применения включают безопасный триггер для ЭКО, характеризацию функции генератора пульсаций ГнРГ при гипоталамическом аменорее и гипогонадизме, а также исследование сексуального влечения и эмоциональной обработки у здоровых добровольцев. Показатели результатов включают динамику ЛГ и ФСГ, скорости созревания ооцитов и проверенные психометрические шкалы.
Можно ли комбинировать киссептин с другими пептидами?expand_more
В исследованиях ЭКО киссептин-54 сочетали с агонистами ГнРГ в двойных триггерных протоколах. Комбинации с секретагогами роста гормона или другими нейропептидами не были формально оценены в контролируемых испытаниях.
Какие побочные эффекты у киссептина?expand_more
Опубликованный клинический опыт показывает, что киссептин хорошо переносится, с частотой нежелательных явлений, аналогичной плацебо. Наиболее распространены слабые реакции в месте инъекции, временное покраснение и слабые головные боли; серьезные нежелательные явления, связанные с пептидом, не сообщались.
Одобрен ли киссептин FDA?expand_more
Нет. Киссептин-10 и киссептин-54 не одобрены FDA, EMA или другими крупными регуляторами. Они остаются исследовательскими агентами в активной клинической разработке, особенно как альтернативные триггеры овуляции в ЭКО.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по восстановлению, измерению и хранению Киссапептин, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗАТЬСЯ:Образовательные научные руководства только. Лиофилизированные пептиды — экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследовательским применением.
Академические ссылки и цитаты исследований
Skorupskaite K, George JT, Anderson RA. The kisspeptin-GnRH pathway in human reproductive health and disease. Hum Reprod Update. 2014;20(4):485-500. Просмотр научной статьи →
Pinilla L, Aguilar E, Dieguez C, Millar RP, Tena-Sempere M. Kisspeptins and reproduction: physiological roles and regulatory mechanisms. Physiol Rev. 2012;92(3):1235-1316. Просмотр научной статьи →
de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(19):10972-10976. Просмотр научной статьи →
Dhillo WS, Chaudhri OB, Thompson EL и др. Кисспептин-54 наиболее эффективно стимулирует выделение гонадотропинов в предовуляторной фазе менструального цикла у женщин. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(10):3958-3966. Просмотр научной статьи →
Jayasena CN, Comninos AN, Veldhuis JD и др. Однократная инъекция кисспептина-54 временно увеличивает пульсацию лютеинизирующего гормона у здоровых женщин. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79(4):558-563. Просмотр научной статьи →
Jayasena CN, Abbara A, Comninos AN и др. Кисспептин-54 запускает созревание яйцеклетки у женщин, проходящих экстракорпоральное оплодотворение. J Clin Invest. 2014;124(8):3667-3677. Просмотр научной статьи →
Abbara A, Clarke S, Islam R и др. Вторая доза кисспептина-54 улучшает созревание ооцитов у женщин с высоким риском гиперстимуляции яичников: рандомизированный контролируемый этап 2. Hum Reprod. 2017;32(9):1915-1924. Просмотр научной статьи →
Chan YM, Butler JP, Pinnell NE и др. Кисспептин перезапускает гипоталамический ген-гормон (GnRH) у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):E1228-E1236. Просмотр научной статьи →
Comninos AN, Wall MB, Demetriou L и др. Кисспептин модулирует половые и эмоциональные процессы в мозге у людей. J Clin Invest. 2017;127(2):709-719. Просмотр научной статьи →
Jayasena CN, Abbara A, Veldhuis JD и др. Увеличение пульсации ЛГ у женщин с гипоталамической аменореей с использованием внутривенного введения кисспептина-54. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):E953-E961. Просмотр научной статьи →
Jayasena CN, Abbara A, Narayanaswamy S и др. Дважды в день подкожная инъекция кисспептина-54 не нарушает менструальный цикл у здоровых добровольцев-женщин. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):4464-4474. Просмотр научной статьи →