Таблица дозировки лиреглутида, график и протокол разведения
Таблица дозировки лираглютида и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Неделя 1 — начало (0,6 мг/день) | 600 мкг | 6 единиц (0,06 мл) |
| Неделя 2 — повышение дозы (1,2 мг/день; ступенчатая доза Victoza) | 1200 мкг (1,2 мг) | 12 единиц (0,12 мл) |
| Неделя 3 — гликемический потолок Victoza (максимум 1,8 мг/день) | 1800 мкг (1,8 мг) | 18 единиц (0,18 мл) |
| Недели 4→5+ — титрование Saxenda до поддерживающей дозы (неделя 4 = 2,4 мг, неделя 5+ = 3,0 мг/день) | 3000 мкг (3 мг) | 30 единиц (0,30 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 1,5 мл
Краткое руководство
Лираглютид — ежедневный агонист рецептора GLP-1 (код Novo Nordisk NN2211), продаваемый как Victoza для диабета 2 типа и Saxenda для хронического контроля веса. Ацилированный аналог человеческого GLP-1, он связывается с албумином через цепь C16 жирной кислоты, чтобы удлинить его период полураспада до примерно 13 часов, что позволяет ежедневному подкожному введению (PMID 26132939). Он снижает уровень глюкозы, усиливая секрецию инсулина, зависящую от глюкозы, и подавляя глюкагон, замедляет опорожнение желудка и действует на центры аппетита гипоталамуса, чтобы уменьшить потребление пищи. Дозировка для контроля веса увеличивается еженедельно с 0,6 мг до 3,0 мг/день; дозировка для контроля гликемии ограничена 1,8 мг/день. В исследовании SCALE 3,0 мг привело к примерно 8% потере веса против 2,6% с плацебо (PMID 26132939), а в LEADER снизило серьезные сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким риском диабета (PMID 27295427). Как ежедневное средство, оно отличается от еженедельного семаглутида и тирзепатида. Он одобрен FDA и EMA; виалы исследовательского качества предназначены только для лабораторного использования.
Реconstитуировать: Добавьте 1,5 мл бактериостатическая вода → 10 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 0.6–3.0 мг один раз в день (Saxenda); максимум 1.8 мг один раз в день (Victoza)
Легкое измерение: В10 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.1мг (100мкг)на шприце для инсулина U-100.
Хранение: Лиофилизированный флакон: хранить при 2–8°C, защищать от света. Раствор после разведения: хранить при 2–8°C и использовать в течение ~14–28 дней. Коммерческие ручки: неиспользованные хранить при 2–8°C; при использовании хранить ≤30°C или охлаждать до 30 дней.
Период полураспада: ~13 часов (диапазон 11–15 ч); ~55% подкожной биодоступности, Tmax 8–12 ч, стационарное состояние ~3 дня
Путь: Подкожно, один раз в день (живот, бедро или верхняя часть руки), в любое время суток, с едой или без
Статус: Одобрено FDA/EMA — Victoza (СД2, 2010) и Saxenda (управление весом, 2014); исследовательские флаконы используются только в лаборатории
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть правильно реинфузирован. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 1,5 мл бактериостатической воды в стерильный шприц (это даст раствор 10 мг/мл из флакона 15 мг).
Медленно введите воду вдоль внутренней стенки флакона; не распыляйте напрямую на порошок и избегайте образования пены.
Аккуратно помешивайте или покатывайте флакон до полного растворения и прозрачности — не встряхивайте, так как агрегация может денатурировать пептид.
Загрузите шприц для инсулина U-100 до единиц для вашего шага титрования (0.6 мг = 6 единиц, 1.2 мг = 12, 1.8 мг = 18, 2.4 мг = 24, 3.0 мг = 30 единиц).
Протрите место (живот, бедро или верхняя часть руки), введите подкожно, чередуйте места ежедневно и верните флакон в холодильник.
Интерактивный калькулятор шприца для лираглютида
В настоящее время визуализируется 15 мг флакон, реинфузированный с 1.5 мл бактериостатической воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет реинфузии: 15мг сухого порошка в 1.5мл воды дает 10.00 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 2.5 единиц (3делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный шприц U-100 для инсулина, где 1.0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактериостатической воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 15 мг флакона.
Виалы пептидов (лираглютид, 15 мг каждый):
- check8 недель (0.6→3.0 мг/день титрование): ~126 мг всего ≈ 9 флаконов
- check12 недель (до 3.0 мг/день поддержка): ~210 мг всего ≈ 14 флаконов
- check16 недель (до 3.0 мг/день поддержка): ~294 мг всего ≈ 20 флаконов
Шприцы инсулина (U-100):
- check8 недель: 56 шприцов (1 на ежедневную инъекцию)
- check12 недель: 84 шприцов
- check16 недель: 112 шприцов
Бактериостатическая вода (бутылки 10 мл): Используйте 1,5 мл на ампулу для восстановления.
- check8 недель (9 флаконов): ~14 мл → 2 × 10 мл бутылок
- check12 недель (14 флаконов): ~21 мл → 3 × 10 мл бутылок
- check16 недель (20 флаконов): ~30 мл → 3 × 10 мл бутылок
Стерильные ватные тампоны: один для пробки виалы + один для места инъекции каждый день.
- checkВ день: 2 тампона (пробка флакона + место инъекции)
- check8 недель: ~112 тампонов → 1 × коробка с 200 штуками
- check12 недель: ~168 тампонов → 2 × коробки с 100 штуками
- check16 недель: ~224 тампонов → 3 × коробки с 100 штуками
О лираглютиде
Liraglutide — ацилированный агонист рецептора GLP-1, который применяется как ежедневная подкожная инъекция. В отличие от многих соединений, перечисленных на этом сайте, его реальный клинический путь действительно подкожный, поэтому приведенные ниже данные о реинфузии напрямую соответствуют тому, как препарат используется на самом деле [7][8]. Коммерчески он поставляется в виде предзаполненной многоразовой ручки с концентрацией 6 мг/мл (Victoza, Saxenda); протокол флакона и бактериостатической воды, показанный здесь, является образовательным справочником по реинфузии для исследовательского лиофилизированного порошка.\n\nУстановленная доза liraglutide использует намеренно медленное еженедельное повышение, чтобы ограничить желудочно-кишечные побочные эффекты. Протоколы управления весом начинаются с 0.6 мг/день и увеличиваются на 0.6 мг каждую неделю через 1.2, 1.8 и 2.4 мг до дозы поддержки 3.0 мг/день, в то время как гликемические (Victoza) протоколы останавливаются на 1.2 мг/день или максимальной дозе 1.8 мг/день [1][7][8]. Его ~13-часовая период полураспада поддерживает стабильное ежедневное воздействие, с установлением стационарного состояния после примерно трех дней последовательного дозирования [6].\n\nРеинфузия флакона 15 мг с 1.5 мл бактериостатической воды дает раствор 10 мг/мл, поэтому 0.6 мг составляет 6 единиц, а 3.0 мг составляет 30 единиц на шприце для инсулина U-100 — каждый шаг титрования попадает на четкую измеримую отметку.\n\nЧастота: Инъекция один раз в день подкожно, в любое время суток, с едой или без; выберите постоянное время каждый день, чтобы улучшить соблюдение режима [7].
Механизм действия (MOA)
Liraglutide — аналог с 97%-ной гомологией натурального человеческого глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1 7-37). Два инженерных изменения преобразуют быстро деградирующий естественный гормон — у которого период полураспада составляет всего около 1–2 минут — в препарат, применяемый один раз в день: замена Arg34→Lys и присоединение 16-углеродной пальмитоиловой жирной кислоты к Lys26 через спейсер из глутаминовой кислоты. Жирнокислотный хвост способствует самосборке в гептамеры в месте инъекции и обратному, высокосвязному связыванию с сывороточным альбумином (>98%), что вместе замедляет всасывание и защищает пептид от деградации дипептидилпептидазой-4 (DPP-4) и нейтральной эндопептидазой [6][9].\n\nКак агонист рецептора GLP-1, liraglutide воспроизводит инкретиновый эффект. На бета-клетках поджелудочной железы он стимулирует секрецию инсулина, зависящую от глюкозы, и подавляет неправильную секрецию глюкагона, снижая уровень глюкозы в крови с низким риском инсулинозависимого гипогликемического эффекта, поскольку эффект ослабевает при нормализации глюкозы [3][9]. В кишечнике он замедляет опорожнение желудка, уменьшая пиковые колебания глюкозы после еды. Центрально он действует на гипоталамус и ствол мозга, активируя нейроны POMC/CART, а также косвенно подавляя сигнализацию orexigenic AgRP/NPY в дуговидном ядре, что снижает аппетит, увеличивает чувство сытости и снижает потребление энергии — основание для более высокой дозы 3.0 мг для контроля веса [1][9].\n\nФармакокинетически, подкожный liraglutide имеет абсолютную биодоступность около 55%, достигает пиковой концентрации в плазме (Tmax) примерно через 8–12 часов и имеет терминальную период полураспада около 13 часов (диапазон 11–15 ч), профиль экспозиции, хорошо подходящий для ежедневного применения [6]. Стационарное состояние достигается после примерно трех дней последовательной инъекции. Молекула метаболизируется эндогенно, как большой белок, без выявления какой-либо конкретной органа как основного пути выделения; не обнаруживается целый liraglutide в моче или кале, поэтому не требуется корректировка дозы при легкой до умеренной почечной или печеночной недостаточности [6][7].\n\nЕженедельное повышение на +0.6 мг является фармакодинамически обоснованным: переносимость желудочно-кишечного тракта улучшается с постепенным адаптацией рецепторов, поэтому пятиступенчатый подъем до 3.0 мг (Saxenda) или более короткий подъем до 1.2–1.8 мг (Victoza) значительно снижает тошноту и рвоту по сравнению с немедленным высоким дозированием [1][7][8]. В дальнейшем, продолжительное агонизм приводит к дозозависимому снижению веса, снижению HbA1c на 1.0–1.5%, умеренному снижению систолического артериального давления и триглицеридов, и — уникально продемонстрировано в испытании LEADER — снижению сердечно-сосудистой смертности и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском диабета 2 типа [2][3]. Поскольку препарат применяется ежедневно, а не еженедельно, пропущенная доза исчезает через 2–3 дня; если дозировка пропущена более чем на три дня, производитель рекомендует начать с минимальной дозы и повторно провести титрование [7].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starSCALE Ожирение и преддиабет (Pi-Sunyer et al., NEJM 2015) случайным образом 3731 взрослых с ИМТ ≥30 (или ≥27 с сопутствующими заболеваниями) без диабета были разделены на liraglutide 3.0 мг/день или плацебо на 56 недель. Liraglutide вызвал среднее снижение массы тела на 8.0% против 2.6% с плацебо (разница в лечении −5.4%), и 63.2% группы активного лечения потеряли не менее 5% массы тела против 27.1% с плацебо [1].
- starМасштаб Diabetes (Davies et al., JAMA 2015) включил 846 взрослых с избыточным весом/ожирением и диабетом 2 типа. Лираитид в дозе 3,0 мг привел к примерно 6,0% потере веса против около 2,0% у плацебо через 56 недель, более четверти пациентов, получавших лечение, потеряли более 10% своего веса, при этом также улучшая контроль гликемии [3].
- starLEADER (Marso et al., NEJM 2016) наблюдал за 9340 взрослыми с диабетом 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний в течение среднего 3,8 лет. Лираитид снизил основной составной показатель сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта на 13% (HR 0,87), уменьшил сердечно-сосудистую смерть на 22% и общую смертность на 15% — первый агонист GLP-1, продемонстрировавший пользу для сердечно-сосудистой системы в специализированном исследовании исходов [2].
- starSCALE Maintenance (Wadden et al., Int J Obes 2013) показал, что после снижения веса на низкокалорийной диете лираитид в дозе 3,0 мг привел к дополнительной средней потере веса в 6,2% против 0,2% у плацебо, и 81,4% пациентов, получавших лираитид, сохранили свой первоначальный ≥5% потери веса против 48,9% у плацебо — поддерживая его роль в предотвращении повторного набора веса [4].
- starELLIPSE (Tamborlane et al., NEJM 2019) случайным образом распределил 134 детей и подростков (возраст от 10 до <17 лет) с диабетом 2 типа между лираитидом (до 1,8 мг/день) плюс метформин или плацебо. HbA1c снизился на 0,64% у лираитида, но вырос на 0,42% у плацебо (разница −1,06%) через 26 недель, что подтверждает эффективность в педиатрическом диабете 2 типа, хотя с большей частотой желудочно-кишечных нежелательных явлений [5].
- starФармакокинетическая и фармакодинамическая характеристика (Jacobsen et al., Clin Pharmacokinet 2016) подтверждает приблизительно 55% подкожную биодоступность, время достижения максимальной концентрации (Tmax) около 8–12 часов, примерно 13-часовую терминальную период полураспада и стационарное состояние к третьему дню, с экспозицией примерно пропорциональной дозе — основа для предсказуемого ежедневного титрования и отсутствия корректировки дозы при почечной/печёночной недостаточности [6].
- starВ рамках программы гликемического контроля Victoza, лираитид в дозе 1,2–1,8 мг/день снизил HbA1c на 1,0–1,5% от базового уровня и уменьшил вес тела и систолическое артериальное давление, что поддерживает его одобрение для диабета 2 типа и, на основании LEADER, дополнительное назначение для снижения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [2][8].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы титрования является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningЖелудочно-кишечные эффекты являются наиболее распространенными нежелательными явлениями: в SCALE примерно 39% пациентов, получавших лираитид в дозе 3,0 мг, сообщили о тошноте, около 15% рвоте, а также диарее, запоре, диспепсии и снижении аппетита были частыми. Большинство было легким или умеренным, достигло пика в течение 4–5 недель титрования и со временем улучшилось [1][7].
- warningСимптомы минимизируются медленным еженедельным увеличением дозы на +0,6 мг; производители рекомендуют задерживать увеличение дозы на неделю (или вернуться назад), если шаг титрования не переносится, и поддерживать гидратацию, чтобы компенсировать потерю жидкости [7].
- warningЛираитид имеет ярлык FDA о риске опухолей клеток щитовидной железы (C-клеток) на основе исследований рака у грызунов; он противопоказан пациентам с личной или семейной историей медуллярного рака щитовидной железы (MTC) или синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN 2). Причинная связь у людей не установлена [7][8].
- warningОстрый панкреатит, включая смертельный и несмертельный геморрагический или некротизирующий случаи, был зарегистрирован после выхода на рынок. Пациенты с постоянной сильной болью в животе должны прекратить препарат и пройти обследование; его нельзя возобновлять, если панкреатит подтвержден [7].
- warningРезкое похудение повышает риск образования камней в желчном пузыре и острого холецистита; события, связанные с желчным пузырем, были чаще у лираитида, чем у плацебо в программе SCALE [7].
- warningГипогликемия маловероятна при монотерапии, так как выделение инсулина зависит от глюкозы, но риск значительно возрастает при комбинации лираитида с сульфонилмочевинами или инсулином, которые часто требуют снижения дозы [3][8].
- warningДругие сообщенные эффекты включают среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 2–3 удара в минуту, острое повреждение почек вследствие обезвоживания из-за тяжелых ЖКТ-потерь, реакции в месте инъекции, симптомы, связанные с камнями в желчном пузыре, и редкие аллергические реакции [7].
- warningРегуляторный статус: лираитид — это лекарственный препарат, одобренный FDA и EMA (Victoza, Saxenda). Исследовательские лиофилизированные флаконы продаются строго для лабораторного использования и не являются заменой назначенным лекарственным средствам; протокол реconstitutions здесь образовательный и не является медицинской помощью.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требует подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите прямо в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не клинически подробно описано.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть руки или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест инъекций
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза лираитида?expand_more
Для хронического управления весом (Saxenda) типичная доза лираитида титруется один раз в день в течение пяти недель: 0,6 мг в первую неделю, затем 1,2, 1,8 и 2,4 мг в последующие недели, достигая дозы 3,0 мг/день к пятой неделе. Для контроля гликемии при диабете 2 типа (Victoza) дозировка начинается с 0,6 мг/день в течение одной недели, увеличивается до 1,2 мг/день и может достигать максимальной дозы 1,8 мг/день. Еженедельные шаги +0,6 мг существуют для снижения тошноты; шаг можно задержать, если доза не переносится.
Одобрен ли лираитид FDA?expand_more
Да. Лираитид впервые был одобрен FDA как Victoza для диабета 2 типа в 2010 году (с добавленным показанием в 2017 году для снижения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий), а также как Saxenda для хронического управления весом в декабре 2014 года; Saxenda также одобрен для подростков в возрасте 12 лет и старше, соответствующих критериям веса. Он также одобрен EMA. Обратите внимание, что лиофилизированные флаконы исследовательского качества продаются только для лабораторного использования и не являются лекарственными продуктами, одобренными FDA.
Какова период полураспада лираитида?expand_more
У лираитида терминальная период полураспада составляет около 13 часов (диапазон 11–15 часов). Его цепочка жирных кислот, связанная с альбумином, замедляет абсорбцию и устойчивость к деградации DPP-4, что значительно увеличивает экспозицию по сравнению с естественным GLP-1 (около 1–2 минут). Пик плазменной концентрации происходит примерно через 8–12 часов после подкожной дозы, абсолютная биодоступность составляет около 55%, и стационарное состояние достигается после трех дней ежедневного применения.
Как восстановить лираитид из исследовательского флакона?expand_more
Наберите 1,5 мл бактерицидной воды и аккуратно введите ее вдоль стенки 15-мг флакона, чтобы получить раствор 10 мг/мл. Аккуратно помешивайте, пока не станет прозрачным — никогда не встряхивайте. На шприце для инсулина U-100, 0,6 мг = 6 единиц, 1,2 мг = 12 единиц, 1,8 мг = 18 единиц, 2,4 мг = 24 единицы и 3,0 мг = 30 единиц. Храните восстановленный раствор при температуре 2–8 °C и используйте его в течение примерно 14–28 дней. Коммерчески лираитид представлен в виде готового к использованию карандаша 6 мг/мл.
Можно ли сочетать лираитид с другими препаратами GLP-1, такими как семаглютид или тризепатид?expand_more
Нет. Лираитид не следует сочетать с семаглютидом, тризепатидом, эксенатидом или любым другим агентом GLP-1/инкретином — они действуют на перекрывающиеся рецепторы, поэтому комбинирование резко увеличивает желудочно-кишечную токсичность, риск гипогликемии (особенно с сульфонилмочевинами или инсулином) и риск панкреатита без доказанной дополнительной пользы. Лираитид — ежедневный препарат, тогда как семаглютид и тризепатид — еженедельные; врачи переходят между препаратами, а не комбинируют их. Любое изменение должно контролироваться врачом.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по реconstituting, измерению и хранению Лирауглитид, универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗА: Только образовательные научные рекомендации. Лиофилизированные пептиды — экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследовательским применением.
Академические ссылки и цитирования исследований
Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. (2015) N Engl J Med 373(1):11-22. «Рандомизированное контролируемое исследование 3,0 мг лирауглитида в управлении весом» (SCALE Obesity and Prediabetes). Средняя потеря веса 8,0% против 2,6% плацебо за 56 недель. Просмотр научной статьи →
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. (2016) N Engl J Med 375(4):311-322. «Лирауглитид и сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа» (LEADER). Снижение на 13% в случае серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Просмотр научной статьи →
Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, et al. (2015) JAMA 314(7):687-699. «Эффективность лирауглитида для потери веса среди пациентов с диабетом 2 типа» (SCALE Diabetes). Просмотр научной статьи →
Wadden TA, Hollander P, Klein S, et al. (2013) Int J Obes (Lond) 37(11):1443-1451. «Поддержание веса и дополнительная потеря веса с помощью лирауглитида после похудания на низкокалорийной диете» (SCALE Maintenance). Просмотр научной статьи →
Tamborlane WV, Barrientos-Pérez M, Fainberg U, et al. (2019) N Engl J Med 381(7):637-646. «Лирауглитид у детей и подростков с диабетом 2 типа» (ELLIPSE). Просмотр научной статьи →
Jacobsen LV, Flint A, Olsen AK, Ingwersen SH. (2016) Clin Pharmacokinet 55(6):657-672. «Лирауглитид при диабете 2 типа: клиническая фармакокинетика и фармакодинамика». Просмотр научной статьи →
Информация по назначению FDA — Saxenda (инъекция лирауглитида) 3 мг, Novo Nordisk, 2020. Предупреждение в коробке, дозировка/титрование и безопасность. Просмотр научной статьи →
Информация по назначению FDA — Victoza (инъекция лирауглитида), Novo Nordisk, 2017. Дозировка при диабете 2 типа (макс. 1,8 мг/день) и кардиоваскулярное указание. Просмотр научной статьи →
Collins L, Costello RA. Глюкагоноподобный пептид-1 агонисты / Лирауглитид. StatPearls [Интернет]. NCBI Bookshelf, обновлено в 2024 году. Просмотр научной статьи →