Таблица дозировки Тимозина Альфа-1, график и протокол разведения

Механизм действия (MOA)

Тимозин Альфа-1 (Tα1, тималфасин) — это 28-аминокислотный ацетилированный пептид (Ac-SDAAVDTSSEITTKDLKEKKEVVEEAEN) с молекулярной массой около 3 108 Да, впервые выделенный Алланом Голдштейном и его коллегами из фракции V бovine тимуса в 1972 году и последующего химического синтеза. Эндогенный Tα1 производится путем расщепления предшественника протимозина α и секретируется тимическими эпителиальными клетками, где он способствует созреванию Т-клеток. Рекомбинантный или химически синтезированный Tα1 идентичен натуральному пептиду и продается по всему миру как Zadaxin (тималфасин) для хронического гепатита B, хронического гепатита C, иммунного адъюванта в раке и инфекциях, а также для усиления вакцинации против гриппа у пожилых людей [1]. Механистически Tα1 функционирует как эндогенный иммуномодулятор, связывающий врожденную и адаптивную иммунную систему через несколько путей. Во-первых, Tα1 связывается с Toll-like receptor 9 (TLR-9) и TLR-2 на плазматоцитарных и миелоидных дендритных клетках, активируя MyD88-зависимый сигнал и вызывая созревание дендритных клеток с повышением CD80, CD86, MHC класса II и продукции интерферона I. Зрелые дендритные клетки затем направляют незрелые Т-клетки к дифференцировке Th1, с последующей продукцией IFN-γ, IL-2 и IL-12, поддерживая клеточную иммунную защиту против внутриклеточных патогенов и опухолевых клеток [2]. Во-вторых, Tα1 модулирует регуляторные Т-клетки (Tregs). На более низких дозах Tα1 расширяет популяции Treg и способствует иммунной толерантности и разрешению воспаления; на более высоких дозах или в контексте установленного рака Tα1 может изменить баланс в сторону эффекторных Т-клеток. Это двойная способность обеспечивает терапевтическое применение Tα1 как при хронических вирусных инфекциях (где иммунное истощение ограничивает очищение), так и при сепсисе (где дисрегулированное воспаление вызывает повреждение органов). В-третьих, Tα1 восстанавливает цитотоксичность естественных клеток-киллеров (NK) и активность CD8+ цитотоксических Т-клеток в иммунокомпрометированных состояниях. В ВИЧ, хроническом вирусном гепатите и раке NK и CD8 функция часто подавлена, и добавка Tα1 восстанавливает антивирусную и антиопухолевую цитотоксичность в клинических и лабораторных исследованиях. В-четвертых, Tα1 имеет прямые эффекты на апоптоз, окислительный стресс и воспаление, независимо от сигнализации иммунных клеток, включая ингибирование TGF-β-связанной сигнализации при легочной фиброзе и модуляцию активности NF-κB при воспалении [3]. Клинически стандартная схема дозирования Tα1 составляет 1,6 мг, вводимых подкожно дважды в неделю для хронического гепатита B (более 26 недель) или хронического гепатита C (более 24 недель в сочетании с пегилированным интерфероном и рибавирином). Для сепсиса Tα1 вводился каждые двенадцать часов в течение семи дней по 1,6 мг подкожно в многоцентровом исследовании ETASS, проведенном У и коллегами, с результатами, указывающими на снижение 28-дневной смертности по сравнению с плацебо в подгруппах анализов, хотя первичный конечный пункт не был достигнут [4]. В иммунотерапии рака Tα1 изучался как адъювант к дацарбазину в меланоме, гемцитабину в панкреатическом раке и более недавно — к ингибиторам контрольных точек иммунитета. Фармакокинетические исследования показывают быстрое подкожное всасывание с пиковой концентрацией в плазме крови через один-два часа и период полувыведения около двух часов, с временным повышением уровня Tα1 в крови на 50–100 раз по сравнению с нормальным после однократной дозы 1,6 мг [1]. FDA присвоил орфанному препарату статус для стадии 2B–4 меланомы (2006 г.) и гепатоцеллюлярного рака, но полное маркетинговое одобрение в США не было получено. Tα1 одобрен в более чем тридцати пяти странах для хронических вирусных гепатитов и как иммунный адъювант. Камерини, Гараци, Голдштейн и другие авторы многократно описывали Tα1 как почти лишенный токсичности, с побочными эффектами, сравнимыми с плацебо в рандомизированных испытаниях [5].