Таблица дозировки тимулина, график и протокол разведения
Таблица дозировки тимулина и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Недели 1-2 — начало титрования исследования | 250 мкг | 10 единиц (0.10 мл) |
| Недели 3-4 — общее исследовательское значение | 500 мкг | 20 единиц (0.20 мл) |
| Неделя 5+ — верхний исследовательский диапазон | 750 мкг | 30 единиц (0.30 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 2 мл
Краткое руководство
Тимулин — это цинк-зависимый тимический нонапептид гормон (pGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn), впервые выделенный в 1977 году как фактор тимического серума (FTS). Он активен только при связывании с цинком в соотношении 1:1, образуя металлопептид, который стимулирует дифференцировку Т-клеток и ограничивает прозапальные цитокины (PMID 3262625, PMID 14580936). Циркулирующий тимулин снижается с возрастом и при дефиците цинка, поэтому он служит маркером уровня цинка и иммуноэнцефалопатии. Не существует установленной дозы для человека; опубликованные работы проводились парентерально или центрально у животных, а иногда даже с помощью генной терапии, с микрограммной активностью. Плазменный полужизнь свободного тимулина составляет всего около 10 минут, что побуждает использовать наночастицы и генную терапию для доставки. Подкожные данные о реconstитуции на этом сайте являются только образовательной справочной информацией. Тимулин не одобрен FDA или EMA и используется исключительно как исследовательное вещество; это не медицинская рекомендация.
Реconstитуировать: Добавить 2 мл бактерицидной воды → 2.5 мг/мл концентрация.
Типовая доза: 250-750 мкг/день внутримышечно (исследования только; не установлено для человека)
Легкое измерение: На 2,5 мг/мл, 1 единица = 0,01 мл = 0,0250мг (25мкг)на шприце U-100 инсулина.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранится замороженным при -20 °C и защищен от света. После ресуспензирования храните в холодильнике при 2-8 °C и используйте в течение примерно 2-4 недель; избегайте многократного замораживания и размораживания ресуспензированного раствора.
Период полураспада: Очень короткий — свободный тимулин выводится из плазмы с периодом полураспада около 10 минут, поэтому были исследованы депо, наночастицы и генная терапия для доставки.
Путь введения: Исследовательские пути введения — парентеральные/центральные (внутривенные, внутрибрюшные, подкожные, внутричерепные) и генная терапия; здесь моделируется как подкожная ресуспензация для измерения. Для активности требуется эквимолярное количество цинка.
Статус: Не одобрено FDA или EMA для любого показания; только для исследований/образовательных целей. Нет контролируемых клинических испытаний дозирования. Образовательный материал, а не медицинский совет.
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть правильно ресуспендирован. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2 мл бактерицидной воды в стерильный шприц (это даст раствор 2,5 мг/мл из флакона 5 мг, то есть 25 мкг на единицу шприца для инсулина).
Медленно введите воду вдоль внутренней стенки флакона с 5 мг тимулина; не направляйте поток прямо на порошок и не взбалтывайте.
Осторожно помешивайте или покатывайте флакон до тех пор, пока раствор не станет полностью прозрачным; краткое и мягкое обращение защищает короткий нонапептид.
Храните в холодильнике при 2-8 °C; наберите единицы для вашего этапа исследования (250 мкг ≈ 10 единиц, 500 мкг ≈ 20 единиц, 750 мкг ≈ 30 единиц на шприце U-100).
Протрите место, сделайте подкожную инъекцию и чередуйте места. Образовательное примечание: тимулин требует эквимолярного цинка для биологической активности, поэтому в исследованиях обеспечивается достаточное количество цинка; эта подкожная схема — это справочная информация для измерения, а не утвержденный протокол для человека.
Интерактивный калькулятор шприца для тимулина
В настоящее время визуализируется 5 мгфлакон, ресуспендированный с 2мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет ресуспензации: 5мг сухого порошка в 2мл воды дает 2,50 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, наберите 10,0 единиц (10делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 5 мг флакона.
Виалы пептидов (тимулин, 5 мг каждая):
- checkПри дозе 500 мкг/день один флакон 5 мг покрывает около 10 дней дозирования (10 доз).
- check8-недельный непрерывный курс ≈ 6 флаконов (28 мг); 12 недель ≈ 9 флаконов (42 мг); 16 недель ≈ 12 флаконов (56 мг).
- checkИмпульсные исследовательские курсы (10-20 дней, повторяющиеся 2-3 раза в год) используют гораздо меньше — часто всего 1-2 флакона на цикл.
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkЕжедневное дозирование: 7 шприцов в неделю.
- check8 недель ≈ 56 шприцов; 12 недель ≈ 84 шприцов; 16 недель ≈ 112 шприцов.
- checkВсе моделируемые дозы (10-30 единиц) удобно помещаются в одном шприце 0,5 мл или 1 мл U-100.
Бактериостатическая вода (бутылки 30 мл): Используйте 2 мл на каждую ампулу 5 мг для разведения.
- check8 недель ≈ 6 флаконов × 2 мл ≈ 12 мл (1 бутылка).
- check12 недель ≈ 18 мл (1 бутылка); 16 недель ≈ 24 мл (1 бутылка).
- checkОдна бутылка 30 мл удобно покрывает полный непрерывный курс при этом размере флакона.
Стерильные спиртовые тампоны:
- check1-2 тампонов на дозу (верхняя часть флакона + место инъекции).
- check8 недель ≈ 56-112 тампонов; 12 недель ≈ 84-168 тампонов.
- check16 недель ≈ 112-224 тампонов; также имейте в наличии запас цинка, так как тимулин неактивен без достаточного количества цинка.
О тимулине
Тимулин — это цинк-зависимый тимический нонапептид (pGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn), который становится биологически активным только после связывания одного иона цинка, образуя металлопептид, который сигнализирует предшественникам Т-клеток и регулирует воспалительные цитокины [1][3]. В отличие от одобренных инъекционных пептидов, у тимулина нет утвержденной дозы для человека; в литературе он вводился парентерально (внутривенно, внутрибрюшно, подкожно) и центрально (внутричерепно) у животных, а также даже выражался через генную терапию, обычно на уровне микрограмм [6][7][8]. Ниже приведены подкожные данные ресуспензации, которые служат образовательной справочной информацией для исследовательского лиофилизированного порошка, а не утвержденным клиническим режимом.\n\nЭтот руководство моделирует 5-мг флакон, ресуспендированный с 2 мл бактерицидной воды (2,5 мг/мл), поэтому дозы точно соответствуют шприцу U-100 инсулина: 250 мкг = 10 единиц, 500 мкг = 20 единиц и 750 мкг = 30 единиц. Поскольку период полураспада тимулина в плазме составляет всего около 10 минут, исследовательские модели предпочитают ежедневное дозирование в коротких импульсных курсах вместо непрерывного длительного использования [9]. Критически, пептид неактивен без цинка, поэтому любой исследовательский протокол предполагает достаточное содержание цинка [4][5].\n\nЧастота: Инъекция один раз в день подкожно; исследовательские курсы обычно проводятся импульсно (например, 10-20 последовательных дней, затем перерыв), а не непрерывно. Тимулин не одобрен FDA или EMA и представлен здесь исключительно в образовательных целях, а не как медицинский совет.
Механизм действия (MOA)
Тимулин — это нонапептид (pGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn, молекулярная масса ~858,9 Да), выделяемый тимическими эпителиальными клетками и впервые выделенный как фактор тимического сыворотки (FTS) Бахом и коллегами в 1977 г. [1]. Его характерной чертой является абсолютная необходимость цинка: апо-пептид биологически инертен до тех пор, пока не связывает один ион Zn2+ в соотношении 1:1 (эквимолярном), что устанавливает специфическую трехмерную конформацию, распознаваемую его рецептором и моноклональными антителами, специфичными к конформации [2][3]. Координация включает N-концевую область пироглутамата вместе с серином-4 и аспарагином-9. Именно поэтому циркулирующий тимулин может быть физически присутствовать, но функционально отсутствовать при дефиците цинка, и именно поэтому биоактивность тимулина используется экспериментально как чувствительный показатель статуса цинка [4][5].\n\nМеханистически, цинк-связанный тимулин действует на предшественников Т-лимфоцитов, способствуя внутри- и внethymic-дифференцировке Т-клеток, индуцируя маркеры созревания и поддерживая функцию помощников, цитотоксических и естественных клеток-киллеров [2][4]. Помимо классической иммунореставрации, важное направление исследований показывает, что тимулин и его аналоги являются иммуномодуляторами и противовоспалительными: они ограничивают чрезмерную продукцию провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6) и, в моделях воспалительной и нейрогенной боли, обратно преодолевают гипералгезию, снижая сигнализацию цитокинов и микроглии [6][7]. Тимулин также участвует в двусторонней взаимосвязи между тимусом и нейроэндокринной системой с гипоталамо-гипофизарной осью и следует циркадному ритму, и подходы к генотерапии тимулина использовались для влияния на гипофизарную и репродуктивную функцию в моделях старения животных [8].\n\nФармакокинетика является главным практическим ограничением. Свободный тимулин быстро выводится из плазмы, с reported half-life около 10 минут, поэтому однократная доза обеспечивает только кратковременное воздействие [9]. Это короткое время пребывания как раз является причиной того, что исследователи обращаются к стратегиям длительного высвобождения — капсулированию в полIBUTylcyanoacrylate (PBCA) наночастицах, экспрессии синтетического мет-FTS аналога с помощью плазмид/генотерапии и стабилизированных тимулин-связанных пептидов, таких как PAT — чтобы продлить активность во время хронических воспалительных состояний [7][8][9]. Нет подтвержденных данных о всасывании или биодоступности для субкожного препарата тимулина, потому что такого препарата нет в регистрации.\n\nДействительные пути в литературе — парентеральные или центральные, а не пероральные: внутривенные, внутрибрюшинные, субкожные и внутричерепно-вентрикулярные инъекции у животных, а также векторы генотерапии [6][7][8][9]. Поэтому схема субкожечной реинфузии на этой странице представляет собой правдоподобную модель парентерального измерения, но конкретные дозы в микрограммах, показанные здесь, являются образовательной ссылкой, а не клинически установленным режимом. Поскольку пептид инертен без кофактора, любое исследовательское использование сопровождается достаточным количеством цинка; сверхфизиологический цинк не требуется, достаточно лишь достаточности [4][5]. Тимулин не зарегистрирован FDA, EMA или любым крупным регулятором и обрабатывается строго как исследовательное химическое вещество.
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starДарденн, Плео, Блуки и Бах (PNAS, 1985) продемонстрировали, что биологическая активность тимулина и определяющий эпитоп моноклональных антител строго зависят от цинка: нонапептид связывает цинк в эквимолярном соотношении, и этот металлопептид содержит специфическую трехмерную конформацию, необходимую для активности, что установило тимулин как единственный известный тимический гормон, требующий металлического кофактора [3].
- starОбзор Дарденна и Плео о взаимодействии цинка и тимулина (Met Based Drugs, 1994) подводит итоги того, как активность сывороточного тимулина отслеживает доступность цинка, падает при дефиците цинка и восстанавливается при дополнении цинком in vivo и in vitro, поддерживая биоактивность тимулина как чувствительного функционального индикатора статуса цинка в организме [4].
- starПрасад и коллеги (J Clin Invest, 1988) измерили сывороточный тимулин в трех моделях человека с легким дефицитом цинка — добровольцах с экспериментально вызванным дефицитом, а также у взрослых с дефицитом цинка при серповидно-клеточной анемии и без нее — и обнаружили, что активность тимулина уменьшалась при дефиците и исправлялась после восполнения цинка, вместе с падением соотношения T4+/T8+ и уменьшением активности IL-2, прямо связывая статус цинка с иммунными показателями, зависящими от тимулина у людей [5].
- starСафиех-Гарабедиан и коллеги (Neuroscience, 2003) показали, что тимулин, вводимый перед внутривентрикулярной инъекцией эндотоксина у крыс, дозозависимо обратно преодолевал воспалительную гипералгезию (дозы 0,1, 0,5 и 1 мкг) и дифференциально модулировал повышенные провоспалительные цитокины в различных областях мозга, демонстрируя центральное противовоспалительное и анальгетическое действие [6].
- starСафиех-Гарабедиан, Дарденн, Плео и Садде (Br J Pharmacol, 2002) сообщили, что стабилизированный тимулин-связанный пептид (PAT) производил мощные, дозозависимые анальгетические и противовоспалительные эффекты в моделях воспалительной гипералгезии у крыс, уменьшая как механическую, так и термальную гипералгезию и поддерживая разработку аналогов тимулина с улучшенной стабильностью по сравнению с быстро деградирующим натуральным пептидом [7].
- starРеггiani и коллеги (Neuroimmunomodulation, 2011) использовали адено-вирусный тимулин (мет-FTS) в генотерапии новорожденных у а-thymic nude мышей, модели ускоренного нейроэндокринного и репродуктивного старения, и улучшили уровень лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке, демонстрируя, что длительная экспрессия тимулина может влиять на гипофиз-гонадную ось, где короткоживущие инъекции пептидов не могут [8].
- starНовоселова и коллеги (PLoS One, 2018) лечили мышей хроническим липополисахаридом-индуцированным эндотоксемией, используя тимулин (1,5 мг/кг внутримышечно в дни 1 и 5), либо свободный, либо загруженный в PBCA наночастицы; оба вида снизили провоспалительную сигнализацию (NF-κB, PKC-θ) и ответы на шок-белки, причем наночастичная форма была более эффективной — прямое доказательство того, что ~10-минутный период полураспада свободного пептида ограничивает эффективность свободного пептида и мотивирует депо-доставку [9].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningНет контролируемых клинических испытаний инъекционного тимулина, поэтому профиль побочных эффектов у людей не изучен; все дозирование на этой странице является образовательной исследовательской ссылкой, а не протестированным клиническим режимом.
- warningКак субкожная инъекция, самые предсказуемые эффекты — местные: покраснение, отек, синяк или временное дискомфорт в месте инъекции, минимизируемые стерильной техникой и сменой места инъекции.
- warningПоскольку тимулин — это иммуномодулирующий пептид, который изменяет дифференцировку Т-клеток и баланс цитокинов, теоретические риски включают чрезмерную или недостаточную стимуляцию иммунных реакций; он был бы противопоказан, по первым принципам, людям с аутоиммунными заболеваниями, активной опухолью, трансплантацией органов/иммунодепрессией или беременностью, ни одно из которых не было формально изучено.
- warningТимулин биологически инертен без цинка, поэтому совместный дефицит цинка делает дозирование неэффективным; напротив, добавление тимулина к высокодозному цинковому дополнению должно учитывать токсичность самого цинка (тошнота, истощение меди) при чрезмерных дозах.
- warningЕго очень короткий ~10-минутный период полураспада в плазме означает, что свободный тимулин обеспечивает только кратковременное воздействие, и необоснованные попытки компенсировать это большими или частыми дозами не поддерживаются никакими данными о фармакокинетической безопасности [9].
- warningКак пептид, тимулин несет общий риск иммуногенности (анти-пептидные антитела) и гиперчувствительности/аллергических реакций, особенно с непурифицированным исследовательским материалом.
- warningКачество является большим риском с исследовательскими химическими веществами: исследовательские флаконы не являются стерильными лекарственными продуктами и могут различаться по идентичности, чистоте, содержанию эндотоксинов и состоянии цинка, ничего из этого не гарантируется.
- warningРегуляторный статус: тимулин НЕ одобрен FDA, EMA или любым крупным регулятором для любого показания, не может законно продаваться как лекарство или пищевая добавка и продается только для лабораторных исследований; этот контент образовательный и не является медицинскими рекомендациями.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите непосредственно в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места введения включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть руки или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45-90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест
Постоянно меняйте места введения, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза тимулина?expand_more
Не существует установленной дозы тимулина для человека, потому что ни один продукт с тимулином не одобрен, и нет контролируемых исследований дозирования у людей. В опубликованной литературе он вводился парентерально и центрально у животных на уровне микрограмм (например, 0,1-1 мкг внутричерепно-вентрикулярно в исследованиях боли у крыс, и 1,5 мг/кг внутримышечно у мышей). Образовательная подкожная ссылка на этом сайте моделирует диапазон исследований примерно 250-750 мкг один раз в день из флакона 5 мг, разведенного 2 мл бактериостатической воды (2,5 мг/мл), где 250 мкг = 10 единиц, 500 мкг = 20 единиц, и 750 мкг = 30 единиц на шприце U-100. Эти цифры являются только справочными измерениями, а не медицинскими рекомендациями.
Одобрен ли тимулин FDA?expand_more
Нет. Тимулин не одобрен FDA, EMA или любым крупным регулятором для любого показания. Это исследовательское соединение, изучаемое в основном в моделях клеток и животных; оно не может быть легально продано как лекарство или маркетинговая пищевая добавка, и флаконы исследовательского класса предназначены только для лабораторного использования. Все на этой странице образовательное и не является рекомендацией по использованию тимулина.
Какова период полураспада тимулина?expand_more
Свободный тимулин имеет очень короткое плазменное время полувыведения около 10 минут, поэтому одна инъекция обеспечивает лишь кратковременное воздействие. Это быстрое выведение является основным фармакокинетическим ограничением пептида, и именно поэтому исследователи изучали подходы к длительной доставке, такие как капсулирование в наночастицах PBCA, экспрессию аналога мет-ФТС с помощью генной терапии и стабилизированные пептиды, связанные с тимулином (например, PAT), чтобы продлить активность при хронических воспалительных состояниях.
Как тимулин реconstituted и применяется в этом образовательном моделировании?expand_more
В литературе тимулин вводится инъекциями (внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно) или центрально, а не перорально. Для модели подкожного измерения здесь 5-мг флакон смешивается с 2 мл бактериостатической воды, чтобы получить 2,5 мг/мл (25 мкг на единицу инсулинового шприца). Медленно введите воду вдоль стенки флакона, аккуратно помешивайте до тех пор, пока не станет прозрачным, не встряхивайте, и храните в холодильнике при температуре 2-8 °C. На этой концентрации 250 мкг составляет 10 единиц, 500 мкг составляет 20 единиц, и 750 мкг составляет 30 единиц на шприце U-100.
Нужен ли тимулин цинк, и можно ли сочетать его с цинком или другими пептидами?expand_more
Да — цинк необходим. Тимулин биологически инертен, пока не свяжется с ионом цинка в соотношении 1:1, поэтому при дефиците цинка пептид присутствует, но неактивен, и в исследованиях всегда предполагается достаточный уровень цинка. Это делает достаточность цинка (а не чрезмерные дозы) практическим обязательным условием, а не дополнительным. Кроме цинка, тимулин иногда обсуждается вместе с другими тимусными пептидами в научных контекстах, но нет проверенных протоколов комбинирования и данных о безопасности у людей для любой комбинации; рассматривайте любое такое использование как экспериментальное.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по редиспергированию, измерению и хранению Тимулин, универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОГРАНИЧЕНИЕ:Образовательные рекомендации по исследованиям. Лиофилизированные пептиды — это исследовательские химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Перед любым исследовательским применением проконсультируйтесь с лицензированным врачом.
Академические ссылки и цитирования исследований
Тимулин. Википедия (энциклопедический обзор: последовательность pGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn, молекулярный вес ~858,9 г/моль, открытие Бахом в 1977 году как фактор тимуса, зависимость от цинка, роль Т-клеток и нейроэндокринные функции). Просмотр научной статьи →
Dardenne M, Bach JF. Thymulin, a zinc-dependent hormone. Med Oncol Tumor Pharmacother. 1989;6(1):25-29. Просмотр научной статьи →
Dardenne M, Pléau JM, Blouquit JY, Bach JF. A zinc-dependent epitope on the molecule of thymulin, a thymic hormone. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(20):7035-7038. Просмотр научной статьи →
Dardenne M, Pléau JM. Interactions between zinc and thymulin. Met Based Drugs. 1994;1(2-3):233-239. Просмотр научной статьи →
Prasad AS, Meftah S, Abdallah J, et al. Serum thymulin in human zinc deficiency. J Clin Invest. 1988;82(4):1202-1210. Просмотр научной статьи →
Safieh-Garabedian B, Ochoa-Chaar CI, Poole S, et al. Thymulin reverses inflammatory hyperalgesia and modulates the increased concentration of proinflammatory cytokines induced by i.c.v. endotoxin injection. Neuroscience. 2003;121(4):865-873. Просмотр научной статьи →
Safieh-Garabedian B, Dardenne M, Pléau JM, Saadé NE. Potent analgesic and anti-inflammatory actions of a novel thymulin-related peptide in the rat. Br J Pharmacol. 2002;136(6):947-955. Просмотр научной статьи →
Reggiani PC, Poch B, Cónsole GM, et al. Thymulin-based gene therapy and pituitary function in animal models of aging. Neuroimmunomodulation. 2011;18(5):350-356. Просмотр научной статьи →
Novoselova EG, Lunin SM, Glushkova OV, et al. Thymulin, free or bound to PBCA nanoparticles, protects mice against chronic septic inflammation. PLoS One. 2018;13(5):e0197601 (states free thymulin half-life is approximately 10 min). Просмотр научной статьи →