Таблица дозировки анакармина, график и протокол реанимации
Таблица дозировки Anamorelin и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Образовательная начальная справка — 50 мг (эквивалент одной таблетки 50 мг; ≈100 единиц / 1,0 мл, один полный шприц) | 50000 мкг (50 мг) | 100 единиц (1,00 мл) |
| Одобрённая клиническая доза — 100 мг один раз в день натощак (≈200 единиц; распределено на две инъекции в этом подкожном модели) | 100000 мкг (100 мг) | 200 единиц (2,00 мл) |
| Пересмотр на 3-й неделе — продолжайте 100 мг один раз в день, если аппетит/вес улучшится, в противном случае прекратите; большинство исследований ограничивали до ~12 недель | 100000 мкг (100 мг) | 200 единиц (2,00 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 1 мл
Краткое руководство
Anamorelin (ONO-7643, RC-1291; торговая марка Adlumiz/Edlumiz) — это маломолекулярный, перорально активный агонист грелина/GHS-R1a для раковой кахексии. Он имитирует грелин, стимулируя аппетит и повышая GH, IGF-1 и IGFBP-3, увеличивая мышечную массу и вес тела (PMID 27005463, PMID 26906526). Стандартная доза — 100 мг один раз в день натощак, оценивается на 3-й неделе и обычно применяется около 12 недель. В клинических испытаниях фазы 3 ROMANA 1 и 2 Anamorelin значительно увеличил мышечную массу и улучшил симптомы анорексии-кахексии, но не улучшил силу захвата, а также не были установлены преимущества качества жизни и выживаемости. Он одобрен только в Японии; EMA отказал в авторизации в 2017 году, и он не одобрен FDA. Это таблетка, а не инъекция — приведенные здесь данные о подкожной реconstитуции являются образовательной мерой и не являются медицинскими рекомендациями.
Реconstитуция: Добавьте 1 мл бактерицидной воды → 50 мг/мл концентрация.
Типовая доза: 100 мг один раз в день перорально
Легкое измерение: На 50 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.5мг (500мкг)на шприце U-100 для инсулина.
Хранение: Лиофилизированный исследовательский порошок хранится замороженным при -20 °C; разведенный раствор хранится в холодильнике при 2-8 °C и используется в течение примерно 4 недель. Одобренный коммерческий продукт — таблетка 50 мг, хранится при комнатной температуре, защищена от света и влаги.
Период полураспада: Конечная ~6-7 часов после быстрого бифазного поглощения (пик ~30-45 минут и 2-4 часа); поддерживает однократный прием в день. Экспозиция ~1,8-1,9 раз выше у женщин.
Путь: Пероральные таблетки 50 мг, 100 мг один раз в день натощак; здесь моделируется как подкожная реинфузия для измерения только.
Статус: Одобрено в Японии для раковой кахексии (НПРК, желудочный, поджелудочный, кишечный); EMA отказал в авторизации в 2017 году; не одобрено FDA. Образовательный материал, а не медицинская рекомендация.
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть правильно реинфузирован. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Налейте 1,0 мл бактерицидной воды в стерильный шприц.
Медленно введите воду вдоль внутренней стенки флакона с 50 мг анакорина; не направляйте поток на порошок и не встряхивайте.
Осторожно помешивайте или переворачивайте флакон до тех пор, пока раствор не станет полностью прозрачным; результат — 50 мг/мл, или 500 мкг на единицу шприца для инсулина.
Храните в холодильнике при 2-8 °C и набирайте необходимые единицы на дозу: 50 мг ≈ 100 единиц (1,0 мл), а одобренная доза 100 мг ≈ 200 единиц, что превышает один шприц и делится на две инъекции.
Образовательное примечание: анакорин клинически принимается перорально в виде таблетки 50 мг один раз в день натощак — эти подкожные данные о реинфузии являются только справочными и не являются способом фактической доставки препарата.
Интерактивный калькулятор шприца Anamorelin
В настоящее время визуализируется 50 мгфлакон, реинфузированный с 1мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчет реинфузии: 50мг сухого порошка в 1мл воды дает 50,00мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 0,5единиц (1деление шприца).
Представление шприца U-100
Образовательная визуальная справка. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 50 мгфлакона.
Виалы пептидов (Anamorelin, по 50 мг):
- check8 недель по 100 мг/день ≈ 112 флаконов (5600 мг всего)
- check12 недель по 100 мг/день ≈ 168 флаконов (8400 мг всего) — соответствует примерно 12-недельному изученному курсу
- check16 недель по 100 мг/день ≈ 224 флаконов (11200 мг всего) — очень высокое количество показывает, почему анакорин применяется в виде таблетки
Шприцы для инсулина (U-100):
- check100 мг ≈ 200 единиц, что превышает один шприц на 1 мл и делится на две инъекции в день (14 в неделю)
- check8 недель ≈ 112 шприцов; 12 недель ≈ 168 шприцов
- check16 недель ≈ 224 шприцов — на самом деле препарат проглатывается, поэтому шприцы не нужны
Бактериостатический водный раствор (бутылки 30 мл): Используйте 1 мл на флакон 50 мг для восстановления.
- check8 недель ≈ 112 мл ≈ 4 бутылки
- check12 недель ≈ 168 мл ≈ 6 бутылок
- check16 недель ≈ 224 мл ≈ 8 бутылок
Стерильные ватные тампоны:
- check1-2 тампонов на инъекцию (верхняя часть флакона + место инъекции), две инъекции в день
- check8 недель ≈ 220-450 тампонов; 12 недель ≈ 340-670 тампонов
- check16 недель ≈ 450-900 тампонов; держите дополнительные для повторного протирания многоразовых флаконов
О Anamorelin
Анакорин (ONO-7643, RC-1291; продается в Японии как Adlumiz/Edlumiz) — это маломолекулярный, перорально активный агонист рецептора грелина (GHS-R1a), используемый для лечения раковой кахексии. Подражая гормону грелину в гипофизе и гипоталамусе, он стимулирует аппетит и вызывает повышение ростового гормона, ИГФ-1 и ИГФ-связывающего белка-3, что увеличивает мышечную массу и вес тела [1][5]. Клинически, и во всех опубликованных исследованиях на людях анакорин проглатывается в виде таблетки — 100 мг один раз в день натощак — поэтому он не реинфузируется и не вводится инъекционно в реальных условиях. Ниже приведенные данные о подкожном флаконе и воде — это образовательная справка по реинфузии, которая отражает, как этот сайт моделирует все пероральные соединения; это не метод доставки, подтвержденный клинически.\n\nЭтот руководство моделирует флакон 50 мг (соответствующий реальному SKU таблетки 50 мг), реинфузированный 1,0 мл бактерицидной воды, чтобы получить 50 мг/мл, или 500 мкг на единицу шприца для инсулина. На этом уровне 50 мг соответствуют 100 единицам (одному полному шприцу U-100), а одобренная доза 100 мг один раз в день соответствует примерно 200 единицам — что превышает один шприц и будет разделено на две инъекции. Это неудобная, высокомасштабная математика — именно поэтому анакорин дозируется в виде таблетки, а не инъекции.\n\nЧастота: один раз в день натощак. Если пользы нет через три недели, лечение прекращается; большинство контролируемых исследований проводились около 12 недель [3][9]. Анакорин одобрен только в Японии; EMA отказал в маркетинговой лицензии в 2017 году, и он не одобрен FDA, поэтому вне Японии он доступен только для исследований/обучения [7][8].
Механизм действия (MOA)
Анаморелин — синтетический непептидный маломолекулярный соединение (CAS 249921-19-5; гидрохлорид 861998-00-7), разработанный для имитации эндогенного гормона грелина, при этом сохраняя пероральную активность и метаболическую стабильность. Это избирательный агонист рецептора секретагога роста типа 1а (GHS-R1a), того же рецептора, который активирует грелин. Связываясь с GHS-R1a на аппетитных циркуитах гипоталамуса и на соматотропах гипофиза, анаморелин вызывает два связанных эффекта: стимулирует аппетит и потребление пищи, а также усиливает пульсирующую секрецию гормона роста (GH), что повышает уровень ИГФ-1 в печени и ИГФ-связывающего белка 3 [1][5]. Это нейроэндокринное и орексигенное действие является основанием для его использования при раковой кахексии, синдроме истощения, характеризующемся несамостоятельной потерей веса, утратой мышечной массы и анорексией, ухудшающим прогноз и плохо поддающимся лечению только питанием.\n\n\nВ отличие от инъекционных аналогов грелина, анаморелин — таблетка. В специальном исследовании фармакокинетики однократная пероральная доза быстро всасывается, с пиками концентрации в плазме крови, которые появляются в двух фазах — примерно через 30-45 минут и снова через 2-4 часа после приема — а затем биэкспоненциально снижается, с средним конечным периодом полувыведения около 6-7 часов [5]. Этот период полувыведения, вместе с продолжительной сигнализацией GH/IGF-1 внизу, поддерживает ежедневный прием. Экспозиция (AUC) была значительно выше у женщин, чем у мужчин, тогда как возраст мало влиял на Cmax или AUC; ответ GH был ослаблен у пожилых пациентов [5]. Анаморелин принимают натощак, потому что пища ухудшает его всасывание, и он в основном выводится через гепатическую метаболизацию, с CYP3A4 как основным путем, поэтому сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 могут изменить экспозицию.\n\n\nУтвержденная дозировка для взрослых — 100 мг один раз в день, с встроенным правилом прекращения: если пользы нет через три недели, лечение прекращается [9]. На протяжении клинической программы анаморелин надежно увеличивал мышечную массу тела, вес тела и показатели аппетита/анорексии-кахексии. В японском регистрационном исследовании NSCLC среднее изменение мышечной массы за 12 недель составило +1,38 кг с анаморелином против -0,17 кг с плацебо [3]. Однако, важно отметить, что большие исследования ROMANA 1 и ROMANA 2 фазы 3 показали, что прирост мышечной массы не привел к улучшению силы хвата, одной из двух основных функциональных конечных точек, а преимущества в качестве жизни и выживаемости не были установлены [2].\n\n\nЭтот пробел в эффективности определил регуляторную судьбу. Анаморелин был одобрен в Японии (Ono Pharmaceutical, лицензирован от Helsinn) для кахексии при неалкогольной раковой болезни легких, желудка, поджелудочной железы и толстой кишки, став первым агонистом рецептора грелина, одобренным для раковой кахексии [7][9]. В Европе EMA CHMP считал эффект на мышечную массу незначительным, не нашел доказанного эффекта на силу хвата или качество жизни и указал на недостаточные данные о безопасности, отказав в маркетинговой авторизации в 2017 году [8]. Он не одобрен FDA США. Реальный путь — пероральный; субкапсулярная реформулировка на этой странице — это образовательная конвенция измерения, а не клинический метод.
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starТакаяма и коллеги (2016, Supportive Care in Cancer) провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое фаза 2 испытание анаморелина 100 мг один раз в день у 181 японских пациентов с NSCLC и кахексией; анаморелин значительно увеличил мышечную массу тела и вес тела за 12 недель и улучшил аппетит и показатели качества жизни по сравнению с плацебо [1].
- starКатаками и коллеги (2018, Cancer; исследование ONO-7643-04 регистрации) рандомизировали 174 японских пациентов с NSCLC-кахексией на анаморелин 100 мг/день или плацебо; среднее изменение мышечной массы за 12 недель составило +1,38 кг с анаморелином против -0,17 кг с плацебо, с значительными улучшениями симптомов анорексии и показателей питания, но без улучшения силы хвата [3].
- starТемель и коллеги (2016, The Lancet Oncology) сообщили о ключевых исследованиях ROMANA 1 и ROMANA 2 фазы 3 у приблизительно 980 пациентов с запущенным NSCLC и кахексией; анаморелин значительно увеличил мышечную массу и улучшил симптомы анорексии-кахексии за 12 недель, но НЕ улучшил силу хвата, одну из двух основных конечных точек [2].
- starКерроу и коллеги (2017, Annals of Oncology) провели ROMANA 3, 12-недельное двойное слепое исследование безопасности; частота возникновения побочных событий, связанных с лечением, была сравнима между анаморелином и плацебо (52,2% против 55,7%) с аналогичными уровнями серьезных событий (12,8% против 12,6%) и без смертельных случаев, связанных с препаратом, и преимущества веса тела и симптомов, достигнутые в ROMANA 1/2, были сохранены на 24 недели [6].
- starХамаучи и коллеги (2019, Cancer) изучали анаморелин 100 мг/день у 50 японских пациентов с запущенным раком желудка, поджелудочной железы или толстой кишки и кахексией; средняя мышечная масса увеличилась примерно на 1,89 кг, а вес тела на 1,41 кг к 12-й неделе, с увеличением ИГФ-1, ИГФ-связывающего белка 3 и транстиретина, что поддерживает использование во множестве типов рака [4].
- starЛиз и коллеги (2015, Clinical Pharmacology in Drug Development) изучали фармакокинетику анаморелина у здоровых добровольцев после однократной пероральной дозы 25 мг: быстрое бифазное всасывание (пики на 30-45 минут и 2-4 часа), средний конечный период полувыведения 6-7 часов, быстрый рост ГР, и примерно 1,8-1,9-кратная более высокая экспозиция у женщин, чем у мужчин, с незначительным эффектом возраста на Cmax/AUC [5].
- starНа основании данных фазы 2 NSCLC в Японии и открытого исследования желудочно-кишечного рака анаморелин стал первым агонистом рецептора грелина, одобренным для раковой кахексии, получив разрешение на производство и продажу в Японии для кахексии рака легких, желудка, поджелудочной железы и толстой кишки [7][9].
- starВ отличие от этого, CHMP EMA заключил, что эффект на мышечную массу был незначителен, не было доказанного преимущества на силу хвата или качество жизни и недостаточные данные о безопасности, и отказал в маркетинговой авторизации в ЕС в 2017 году — расхождение, которое формирует базу доказательств анаморелина как положительную для состава тела, но не доказанную для физической функции и выживания [8].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное повышение дозы является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningГипергликемия и новая или ухудшающаяся диабет — среди самых важных клинических эффектов, отражающих активацию оси ГР/ИГФ-1; следует контролировать уровень глюкозы натощак и проявлять осторожность у пациентов с диабетом, преддиабетом или метаболическим синдромом [4][9].
- warningЭффекты сердечной проводимости, включая удлинение интервала QT и другие изменения ЭКГ, были зарегистрированы; рекомендуется контроль ЭКГ до начала лечения и во время лечения, и анаморелин обычно избегается с другими препаратами, удлиняющими интервал QT или значительными сердечными заболеваниями [9].
- warningГепатические эффекты, такие как повышенные печеночные ферменты и печеночная дисфункция, наблюдались в исследованиях (например, повышение трансаминаз в исследовании желудочно-кишечного рака); необходимо контролировать функцию печени [4].
- warningГастроинтестинальные эффекты, включая тошноту и изменения симптомов, связанных с аппетитом, могут возникнуть, хотя общая переносимость была в целом сравнима с плацебо в расширении безопасности ROMANA 3 [6].
- warningПоскольку он принимается натощак и частично метаболизируется через CYP3A4, пища ухудшает всасывание, и сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 могут изменить экспозицию; совместное применение должно быть рассмотрено у онкологических пациентов с комплексными режимами.
- warningЭффективность ограничена составом тела и симптомами: анаморелин не улучшил силу хвата в ключевых исследованиях фазы 3, и эффекты на физическую функцию, качество жизни и выживаемость не установлены, поэтому он не должен представляться как средство для повышения силы или долголетия [2][8].
- warningАнаморелин предназначен для взрослых с раковой кахексией под наблюдением специалиста; это не средство для бодибилдинга, фитнеса или анти-старения, и утвержденное правило прекращения (прекратить, если нет пользы через 3 недели) отражает то, как его соотношение рисков и пользы было представлено регуляторами [9].
- warningРегуляторный/исследовательский статус: анакорелин одобрен ТОЛЬКО в Японии; ЕМА отказалась в 2017 году от маркетинговой лицензии в ЕС, и он не одобрен FDA, поэтому вне Японии он используется только в исследовательских/образовательных целях, и долгосрочная безопасность за ~24 недели не хорошо изучена [7][8].
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите непосредственно в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места введения включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и введение
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45-90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена места инъекции
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза Анаморелина?expand_more
Установленная доза Анаморелина составляет 100 мг перорально один раз в день, принимается натощак. Это доза, одобренная в Японии и использованная в фазе 3 программы ROMANA и японских регистрационных испытаниях. Лечение оценивается через три недели — если нет пользы, прекращается — и большинство исследований ограничивали воздействие около 12 недель. Поскольку реальный продукт представляет собой таблетку 50 мг (две таблетки в день), цифры подкожного флакона и воды на этой странице являются только образовательной информацией по восстановлению, а не клиническим путем.
Одобрен ли Анаморелин FDA?expand_more
Нет. Анаморелин не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) ни для какого применения. Он одобрен только в Японии, где компания Ono Pharmaceutical получила разрешение на производство и продажу (бренд Adlumiz/Edlumiz) для кахексии при немелкоклеточном раке легких, желудка, поджелудочной железы и толстой кишки. В Европе Комитет по лекарственным средствам для человеческого применения (CHMP) ЕМА принял отрицательное заключение и отказался в маркетинговой лицензии в 2017 году, указав на незначительный эффект на мышечную массу, отсутствие доказанной пользы для силы хватания или качества жизни, а также недостаточные данные о безопасности. За пределами Японии его следует рассматривать только как исследовательский/образовательный.
Какова период полураспада Анаморелина?expand_more
После однократного перорального приема Анаморелин быстро всасывается по бифазному механизму, с пиком концентрации в плазме крови через 30-45 минут и снова через 2-4 часа после приема, затем снижается биэкспоненциально со средней конечной половиной жизни около 6-7 часов. Эта период полураспада, вместе с более длительным downstream GH и IGF-1 сигнализацией, поддерживает ежедневное применение. Экспозиция примерно в 1,8-1,9 раза выше у женщин, чем у мужчин, тогда как возраст слабо влияет на пик концентрации или общую экспозицию. Он принимается натощак, потому что пища снижает всасывание, и он в основном выводится через печёночный метаболизм (CYP3A4 участвует).
Как Анаморелин восстанавливается и применяется?expand_more
На практике Анаморелин не восстанавливается и не вводится инъекциями — он проглатывается в виде таблетки 50 мг, 100 мг (две таблетки) один раз в день натощак. Для образовательной модели подкожного введения на этом сайте 50 мг флакона смешиваются с 1,0 мл бактерицидной воды, чтобы получить 50 мг/мл (500 мкг на единицу шприца для инсулина): медленно опустите воду вдоль стенки флакона, осторожно помешивайте до тех пор, пока не станет прозрачным, и храните в холодильнике. На этом уровне 50 мг составляет около 100 единиц (полный шприц U-100) и доза 100 мг составляет около 200 единиц, что превышает один шприц и будет разделено — явный признак того, что таблетки, а не инъекции, являются практическим путем.
Можно ли сочетать Анаморелин с другими препаратами?expand_more
Анаморелин — это лекарство для поддерживающей терапии онкологических пациентов, изучаемое как монотерапия вместе с обычной лечебной программой и питанием; его не проверили в комбинации с компонентами для бодибилдинга или анти-старения, и такое сочетание не поддерживается данными о безопасности. Сочетание его с другими секретагогами ростового гормона или веществами, влияющими на инсулин, может усугубить известные риски повышения уровня глюкозы в крови и инсулинорезистентности, а сочетание с препаратами, удлиняющими интервал QT, может увеличить кардиальные риски из-за его зарегистрированных эффектов на ЭКГ. Поскольку CYP3A4 участвует в его метаболизме, сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 могут изменить экспозицию. Любое сочетание следует рассматривать как экспериментальное и не является медицинским советом.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые ссылки по реконституции, измерению и хранению Анаморелин, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Образовательные рекомендации по исследованиям. Лиофилизированные пептиды — это исследовательские химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследовательским применением.
Академические ссылки и цитирования исследований
Takayama K, Katakami N, Yokoyama T, et al. Anamorelin (ONO-7643) в японских пациентах с немелкоклеточным раком легких и кахексией: результаты рандомизированного фазы 2 испытания. Support Care Cancer. 2016;24(8):3495-3505. Просмотр научной статьи →
Temel JS, Abernethy AP, Currow DC, et al. Anamorelin в пациентах с немелкоклеточным раком легких и кахексией (ROMANA 1 и ROMANA 2): результаты двух рандомизированных, двойных слепых, фазы 3 испытаний. Lancet Oncol. 2016;17(4):519-531. Просмотр научной статьи →
Katakami N, Uchino J, Yokoyama T, et al. Anamorelin (ONO-7643) для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легких и кахексией: результаты рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования японских пациентов (ONO-7643-04). Cancer. 2018;124(3):606-616. Просмотр научной статьи →
Hamauchi S, Furuse J, Takano T, et al. Многоцентровое, открытое, одноэшелонное исследование анаморелина (ONO-7643) у пациентов с запущенным раком желудочно-кишечного тракта и кахексией рака. Cancer. 2019;125(23):4294-4302. Просмотр научной статьи →
Leese PT, Trang JM, Blum RA, de Groot E. Открытое клиническое исследование влияния возраста и пола на фармакодинамику, фармакокинетику и безопасность агониста рецептора гирелина анаморелина. Clin Pharmacol Drug Dev. 2015;4(6):419-424. Просмотр научной статьи →
Currow D, Temel JS, Abernethy A, Milanowski J, Friend J, Fearon KC. ROMANA 3: исследование фазы 3 по безопасности продолжения анаморелина у пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) и кахексией. Ann Oncol. 2017;28(8):1949-1956. Просмотр научной статьи →
Компания Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ONO получила разрешение на производство и маркетинг препарата Adlumiz (анаморелин), агониста рецептора грелина для лечения кахексии у онкологических пациентов в Японии. Пресс-релиз, 22 января 2021 г. Просмотр научной статьи →
Европейское агентство по лекарственным средствам. Adlumiz (анаморелин гидрохлорид): отказ в лицензировании (отрицательное заключение CHMP, 2017). Сводка EPAR. Просмотр научной статьи →
Currow DC, Maddocks M, Cella D, Muscaritoli M. Регуляторное одобрение анаморелина для лечения кахексии у пациентов с немелкоклеточным раком легких, желудочным раком, поджелудочной железой и раком толстой кишки в Японии: факты и цифры. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021;12(2):538-542. Просмотр научной статьи →