Таблица дозировки Хексарелина, график и протокол редиспергирования

Механизм действия (MOA)

Гексарелин — синтетический гексапептид (His-D-2-метил-Трп-Ала-Трп-Д-Фен-Лиз-НН2), построенный на основе шаблона GHRP-6, с модификациями скелета, которые улучшают метаболическую стабильность и потенцию выброса ГГТ по сравнению с исходным пептидом [8]. Основная цель — рецептор секретагога роста типа 1а (GHS-R1a), тот же Gq-связанный рецептор, активируемый эндогенным грелином. Связывание GHS-R1a на соматотрофах гипофиза активирует фосфолипазу С, мобилизует внутриклеточный кальций и вызывает экзоцитоз хранящегося ростового гормона; параллельно он действует на гипоталамические нейроны, усиливая сигналы ГРГ и ослабляя ингибирующий тонус соматостатина. В результате получается большой, четкий импульс ГГТ, а не постоянное повышение — у здоровых добровольцев доза внутривенного 1 мкг/кг выделяет примерно в два раза больше ГГТ, чем изо-молярная доза ГРГ [1].\n\nДоза-эффект резкий, но быстро насыщается. Имбимбо и коллеги обнаружили ED50 около 0,5 мкг/кг как для пиковой ГГТ, так и для площади под кривой, с дозой 2 мкг/кг, дающей почти максимальный ответ [2]. Поскольку объем высвобождаемого соматотрофами ГГТ ограничен, выход ГГТ плато около 100 мкг у типичного взрослого; увеличение дозы приводит к незначительному дополнительному выбросу ГГТ, одновременно активируя кортикотрофы и лактотрофы, повышая АКТГ/кортизол и пролактин [2][5].\n\nФармакокинетика: гексарелин действует быстро и быстро выводится. Пики плазменного ГГТ происходят примерно через 15-30 минут после инъекции и возвращаются к базовому уровню через 4 часа, а собственный период полувыведения пептида короткий — порядка 55 минут у людей и около 76 минут (внутривенно) у крыс, где системическая очистка составляла 7,6 мл/мин/кг, а биодоступность при подкожном введении около 64% [1][3]. Элиминация в основном происходит через билиарную экскрецию целого пептида [3]. Этот короткий период полувыведения, вместе с десенсибилизацией рецептора, является причиной того, что гексарелин применяется в повторных ежедневных импульсах, а не постоянно.\n\nОсобенность — тахифилаксия. При двукратном ежедневном подкожном введении 1,5 мкг/кг в течение 16 недель, ответ ГГТ значительно снизился к 4-й и 16-й неделе, но вернулся к базовому уровню через 4 недели после прекращения — частичное, полностью обратимое снижение [4]. Уверяюще, что тот же режим не перестимулировал ось гипофиз-адренал: свободный кортизол в моче и базальный кортизол остались неизменными, а ответы АКТГ и пролактина не были значимо изменены на хронических терапевтических дозах [5].\n\nГексарелин также необычен тем, что действует вне оси ГГТ. Он связывается с CD36, рецептором-сборщиком, экспрессируемым на кардиомиоцитах и сосудистой ткани, и производит кардиопротекторные и вазодилатационные эффекты, которые сохраняются у гипофизэктомированных животных и исчезают у мышей без CD36 — что устанавливает механизм сердечно-сосудистой системы, независимый от ростового гормона [6][7]. Это двойная фармакология GHS-R1a/CD36 привела к интересу на II этапе клинических исследований как для диагностики дефицита ростового гормона, так и для кардиологических показаний, хотя никаких кардиологических преимуществ не было подтверждено у людей, и разработка не была завершена [7][8]. Подкожная схема здесь отражает реальный исследовательский путь, но гексарелин остается экспериментальным и не одобренным.\n1 ␞ звезда\n2 ␞ Гиго, Арват и коллеги (1994, J Clin Endocrinol Metab) ввели гексарелин здоровым молодым добровольцам внутривенно, подкожно, интраназально и перорально; внутривенная доза 1 мкг/кг выделила примерно в два раза больше ГГТ, чем изо-молярная доза ГРГ, и подкожный и интраназальный пути также были эффективными, в то время как пероральная активность была слабой, характеризуя гексарелин как мощный, гибкий по маршруту секретагог ГГТ [1].\n3 ␞ звезда\n4 ␞ Имбимбо и коллеги (1994, Eur J Clin Pharmacol) провели двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование доза-эффекта у двенадцати мужчин с внутривенными дозами 0,5, 1 и 2 мкг/кг; выделение ГГТ зависело от дозы с рассчитанными значениями ED50 0,50 мкг/кг для пиковой ГГТ и 0,64 мкг/кг для AUC, и доза 2 мкг/кг давала почти максимальный ответ — основа для клинической ссылки ~1-2 мкг/кг [2].\n5 ␞ звезда\n6 ␞ Руми и коллеги (2000, Drug Metab Dispos) изучали фармакокинетику гексарелина у крыс, сообщая о периоде полувыведения внутривенно около 76 минут, системной очистке 7,6 мл/мин/кг, биодоступности подкожного введения около 64% и преимущественной билиарной экскреции целого пептида — объясняя, почему соединение вводится и дозируется в повторных ежедневных импульсах [3].\n7 ␞ звезда\n8 ␞ Рахим, О'Нилл и Шалет (1998, J Clin Endocrinol Metab) лечили здоровых пожилых субъектов подкожным гексарелином 1,5 мкг/кг дважды в день в течение 16 недель; ответ ГГТ (AUC) значительно снизился к 4-й и 16-й неделе, но вернулся к базовому уровню через 4 недели после прекращения, демонстрируя, что десенсибилизация частична и обратима [4].\n9 ␞ звезда\n10 ␞ Рахим, О'Нилл и Шалет (1999, Clin Endocrinol) изучали ось гипофиз-адренал и пролактин во время того же 16-недельного режима и обнаружили, что не было чрезмерной стимуляции: свободный кортизол в моче, базальный кортизол и CBG остались неизменными, а ответы АКТГ/пролактина не были значимо изменены, с лишь временным, обратимым снижением ответа на кортизол, поддерживая разумную переносимость эндокринной системы на терапевтических дозах [5].\n11 ␞ звезда\n12 ␞ Бодарт и коллеги (2002, Circulation Research) определили CD36 как кардиальное место связывания, которое медиатирует кардиоваскулярное действие пептидов, высвобождающих ГГТ, включая гексарелин; вазулярные эффекты были устранены у мышей без CD36, установившийся рецептор, отличный от GHS-R1a, и механизм кардиальной системы, независимый от ГГТ [6].\n13 ␞ звезда\n14 ␞ Мао, Токудоме и Кишимото (2014, J Geriatr Cardiol) обзор фармакологии кардиоваскулярного действия гексарелина, описывая двойное действие через GHSR и CD36, большую химическую стабильность и силу, чем естественный грелин, и предклинические кардиопротекторные и вазодилатационные эффекты; авторы подчеркивают терапевтический потенциал, который еще не был подтвержден в завершенных клинических испытаниях у человека [7].\n15 ␞ звезда\n16 ␞ Согласно записям развития, суммированной для экзаморелина/гексарелина, пептид достиг II этапа клинических исследований для лечения дефицита ростового гормона, но никогда не был одобрен, и отчеты о результатах не перевелись в продукт, продаваемый на рынке, подчеркивая, что эффективность у человека за пределами кратковременного выброса ГГТ остается не доказанной [8].\n17 ␞ Клинические субъекты временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы титрования представляет собой наиболее эффективное вмешательство для ограничения побочных эффектов.\n18 ␞ предупреждение\n19 ␞ Непродолжительное покраснение, тепло, потливость и покалывание или онемение лица, головы или рук сразу после инъекции часто встречаются с мощными GHRP и обычно проходят в течение нескольких минут [1].\n20 ␞ предупреждение\n21 ␞ Увеличение аппетита и голода через агонизм рецептора грелина (GHS-R1a), иногда с легкой тошнотой или дискомфортом в желудке, особенно при более высоких дозах [8].\n22 ␞ предупреждение\n23 ␞ Повышение кортизола и пролактина, когда однократные дозы превышают примерно 100 мкг, потому что избыточный гексарелин активирует кортикотрофы и лактотрофы; селективность хуже, чем у ипаморелина [2][5].\n24 ␞ предупреждение\n25 ␞ Вода и натрий задерживаются, легкая периферическая отечность, боли в суставах (артралгия) и онемение, похожее на синдром запястного канала, могут возникнуть из-за повышения ГГТ/ИГФ-1, обычно на ранних этапах использования.\n26 ␞ предупреждение\n27 ␞ Длительное повышение ГГТ может временно снизить чувствительность к инсулину и повысить уровень глюкозы в крови; необходимо быть осторожным у людей с преддиабетом, диабетом или метаболическим синдромом.\n28 ␞ предупреждение\n29 ␞ Тахифилаксия: ответ ГГТ частично снижается за несколько недель ежедневного применения и восстанавливается после промывания, поэтому постоянное применение на высокой частоте дает уменьшающиеся результаты [4].\n30 ␞ предупреждение\n31 ␞ Долгосрочная безопасность у человека не установлена; теоретические опасения включают влияние на метаболизм глюкозы, рост мягких тканей и пролиферацию, а кардиоваскулярные эффекты, наблюдаемые на предклиническом уровне, не были подтверждены в завершенных клинических испытаниях у человека [7].\n32 ␞ предупреждение\n33 ␞ Статус регулирования/исследования: гексарелин НЕ одобрен FDA или EMA, находится в списке запрещенных WADA, не может законно продаваться как пищевая добавка и предлагается только для исследовательских целей; этот сайт образовательный, а не медицинская рекомендация [8].