Таблица дозировки грелина, график и протокол ресуспензии
Таблица дозировки грелина и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Низкий тест / проба оси GH (~0,3 мкг/кг) | 25 мкг | 1 единица (0,01 мл) |
| Стандартный исследовательский буст (~1 мкг/кг) | 75 мкг | 3 единицы (0,03 мл) |
| Аппетит / исследование GH (~1,5 мкг/кг) | 100 мкг | 4 единицы (0,04 мл) |
| Повторная доза стиля кахексии (~2 мкг/кг) | 150 мкг | 6 единиц (0,06 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | 2 мл ресуспензии
Краткое руководство
Грелин (леноморелин, ацил-грелин) — это 28-аминокислотный «гормон голода», вырабатываемый в желудке, и эндогенный агонист рецептора GHS-R1a. Октаноиловая группа на серине-3, добавленная ферментом GOAT, необходима для активности (PMID 10604470). Активация GHS-R1a вызывает пульсирующее выделение ростового гормона и мощно стимулирует аппетит, одновременно повышая АКТГ, кортизол, пролактин и уровень глюкозы в крови, улучшая работу кишечника и сердца (PMC3644599). В исследованиях на людях грелин вводится внутривенно, чаще всего ~1 мкг/кг буст или низкорасходная инфузия; повторные дозы в исследованиях сердечной недостаточности и кахексии использовали 2 мкг/кг дважды в день в течение трех недель (PMID 15569841). Подкожные данные о ресуспензии на этой странице являются только образовательной справочной информацией, так как в исследованиях используется внутривенный путь. Грелин не одобрен FDA или EMA и представлен исключительно в образовательных целях, а не в качестве медицинского совета.
Ресуспензировать: Добавить 2 мл бактериостатическая вода 2,5 мг/мл концентрация.
Типичная доза: ~25-150 мкг на дозу (≈0,3-2 мкг/кг); внутривенно в исследованиях; только для исследований
Легкое измерение: На 2,5 мг/мл, 1 единица = 0,01 мл = 0,0250 мг (25 мкг) на шприце U-100 инсулина.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранится замороженным при -20 °C и защищен от света и влаги; разведенное решение хранится в холодильнике при 2-8 °C. Поскольку ацил-грелин склонен к дейацилированию (потеря октаноильной группы превращает его в неактивный дес-ацил-грелин), разведенный материал лучше использовать в течение примерно 1-2 недель и утилизировать через ~4 недели; избегайте многократных циклов замораживания и оттаивания.
Период полураспада: Короткая, примерно 10-30 минут; октаноилэстер быстро расщепляется на неактивный дес-ацил-грелин, поэтому эффекты кратковременные.
Путь введения: Внутривенно во всех опубликованных исследованиях на людях (бульбит или инфузия); не активен перорально. Подкожные данные здесь являются только образовательной моделью.
Статус: Не одобрено FDA или EMA; только для исследований/диагностики. Образовательный контент, не медицинская рекомендация.
Инструкция по ресуспензии и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть правильно реабсорбирован. Агитация пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2 мл бактериостатической воды в стерильный шприц.
Медленно введите воду по внутренней стенке флакона с 5 мг грелина; не направляйте поток прямо на порошок, не взбалтывайте.
Гently помешивайте или покатывайте флакон до тех пор, пока раствор не станет полностью прозрачным; результат — концентрация 2,5 мг/мл (25 мкг на единицу шприца для инсулина).
Храните в холодильнике при 2-8 °C и набирайте необходимое количество единиц на дозу (25 мкг ≈ 1 единица, 75 мкг ≈ 3 единицы, 100 мкг ≈ 4 единицы, 150 мкг ≈ 6 единиц).
Образовательное примечание: грелин вводится ИНТРАВЕННО в исследованиях на людях (бульбит или инфузия) — эти подкожные данные по реабсорбции являются только справочными; поскольку ацил-грелин дейацилируется со временем, готовьте небольшие количества и используйте в течение примерно 1-2 недель.
Интерактивный калькулятор шприца для грелина
В настоящее время визуализируется 5 мг флакон, реабсорбированный с 2 мл бактериостатической воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчет реабсорбции: 5мг сухого порошка в 2мл воды дает 2,50 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 10,0 единиц (10 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательная визуальная справка. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактериостатической воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 5 мг флакона.
Виалы пептидов (Грелин, по 5 мг):
- check8-недельный курс: ~3-4 флакона при двойной дневной исследовательской дозировке (позволяя утилизировать в пределах окна стабильности)
- check12-недельный курс: ~4-5 флаконов
- check16-недельный курс: ~6 флаконов
- checkИз-за дейацилирования ацил-грелина со временем, реабсорбируйте небольшие количества и утилизируйте нерасходованное решение после ~1-2 недель вместо запасания
Шприцы для инсулина (U-100):
- check8-недельный курс: ~120 шприцов (одна коробка с 100 шприцами плюс запасные) при 14 инъекциях в неделю
- check12-недельный курс: ~180 шприцов
- check16-недельный курс: ~230 шприцов
- checkИспользуйте новый стерильный шприц для каждой инъекции и для каждого набора флакона
Бактерицидная вода (бутылки по 30 мл): Используйте 2 мл на виал для ресуспензии.
- check8-недельный курс: одна бутылка на 30 мл comfortably покрывает реабсорбцию ~3-4 флаконов
- check12-недельный курс: одна бутылка на 30 мл
- check16-недельный курс: одна или две бутылки на 30 мл
- checkКаждый флакон на 5 мг использует 2 мл, давая 2,5 мг/мл (25 мкг на единицу шприца для инсулина)
Алкогольные салфетки:
- check8-недельный курс: ~250 тампонов (пробка флакона плюс место инъекции каждый раз)
- check12-недельный курс: ~350 тампонов
- check16-недельный курс: ~500 тампонов
- checkПротирайте пробку флакона и место инъекции перед каждой инъекцией
О грелине
Грелин, основной "гормон голода" организма, представляет собой пептид из 28 аминокислот, который действует как эндогенный агонист рецептора секретагога роста (GHS-R1a). Его характерной чертой является октаноильная группа на серине-3 (поэтому "ацил-грелин"), которая устанавливается ферментом GOAT, что необходимо для активации рецептора и выброса гормона роста [1][8]. Клинически, и во всех опубликованных исследованиях на людях грелин вводится ИНТРАВЕННО, либо в виде одного бульбита около 1 мкг/кг, либо в виде временной инфузии; подкожные данные ниже являются только образовательной справочной информацией, а не реальным путем введения [2][4].\n\nЭто руководство моделирует флакон на 5 мг, реабсорбированный 2 мл бактериостатической воды (2,5 мг/мл), чтобы дозы соответствовали шприцу U-100 инсулина: 25 мкг ≈ 1 единица, 75 мкг ≈ 3 единицы (примерно 1 мкг/кг для взрослого весом 75 кг), 100 мкг ≈ 4 единицы и 150 мкг ≈ 6 единиц (примерно 2 мкг/кг). Исследовательские дозы обычно составляют около 1 мкг/кг, тогда как повторные протоколы сердечной недостаточности и кахексии использовали 2 мкг/кг дважды в день в течение до трех недель [2][5].\n\nЧастота: В повторных дозировочных исследованиях на людях грелин вводился дважды в день; острые эксперименты по аппетиту и гормону роста обычно использовали один временный бульбит или инфузию от 30 до 300 минут. Грелин (леноморелин) не одобрен FDA или EMA и представлен здесь исключительно в образовательных целях, а не как медицинская рекомендация.
Механизм действия (МОД)
Грелин — это пептид из 28 аминокислот, впервые выделенный из желудка крысы и человека группой Коджимы в 1999 году как долгожданный эндогенный лиганд для неизученного рецептора стимулятора роста (GHS-R) [1]. Его характерная черта — посттрансляционная модификация: гидроксильная группа серина-3 связана с цепью насыщенных жирных кислот n-октаноилом (C8), присоединённой грилин-O-ацилтрансферазой (GOAT), мембранной O-ацилтрансферазой. Эта ацилирование необходимо для высокого сродства к связыванию и активации рецептора типа 1a стимулятора роста (GHS-R1a); неацилированная форма (дес-ацил грелин) циркулирует в больших количествах, но не активирует GHS-R1a классическим образом [1][8]. Грелин преимущественно производится желудочными клетками X/A-подобными (окситными), с меньшим вкладом из кишечника, поджелудочной железы и гипоталамуса.\n\n\nGHS-R1a — это Gq/11-связанный рецептор, экспрессирующийся в передней доле гипофиза, ядре аркуатном гипоталамуса, островках поджелудочной железы, надпочечниках, миокарде и вагальных афферентах [8]. В гипофизе и гипоталамусе грелин усиливает пульсирующую секрецию гормона роста, синергизируя с GHRH и противодействуя соматостатину [2][4]. В ядре аркуатном он активирует нейроны NPY/AgRP, чтобы вызвать аппетит, начало приёма пищи и потребление пищи, делая его единственным периферическим гормоном, известным тем, что напрямую увеличивает голод [3]. Вниз по потоку, введение грелина надёжно повышает уровень АКТГ, кортизола и пролактина, ускоряет опорожнение желудка и моторику кишечника, и вызывает постоянный рост уровня глюкозы в крови с относительно неизменным или сниженным инсулином, поэтому непрерывное введение может ухудшить толерантность к глюкозе [2][4]. Он также оказывает кардиоваскулярные действия, улучшая функцию левого желудочка, сердечный выброс и способность к физической нагрузке, одновременно снижая мышечную дистрофию в моделях сердечной недостаточности и кахексии [5][6][7].\n\n\nФармакокинетика: грелин вводится внутривенно в исследованиях у человека в виде бустера (чаще всего ~1 мкг/кг, диапазон ~0,03-10 мкг/кг) или в виде инфузии (обычно ~0,017 мкг/кг/мин, диапазон 0,003-1,33 мкг/кг/мин в течение 30-300 минут) [2]. Плазменная очистка быстрая: отчетный период полувыведения короткий, порядка ~10-30 минут, потому что лабильный октаноиловый эфир разрушается плазмой и тканевыми эстеразами, превращая активный ацил-грелин в дес-ацил-грелин [2][8]. Биодоступность при пероральном применении пренебрежима (пептид разрушается в кишечнике), поэтому молекула не является перорально активной; короткий период полувыведения — причина повторного дозирования дважды в день [5].\n\n\nРеальный путь введения — внутривенный; субкутанная реинфузия на этой странице — это образовательная конвенция измерения, используемая на этом сайте, а не клинически проверенный метод доставки. Грелин (леноморелин) не одобрен никакими крупными регуляторами и ограничен исследовательским и диагностическим использованием [2].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starГруппа Коджимы (1999, Nature) выделила грелин из желудка и показала, что это пептид из 28 аминокислот, где ацилирование серина-3 необходимо для активации GHS-R1a; ацилированный пептид выделял гормон роста как in vitro, так и in vivo, установив грелин как эндогенный стимулятор роста и основное доказательство его механизма [1].
- starГруппа Урена (2001, J Clin Endocrinol Metab) вводила внутривенно грелин в количестве 5,0 пмоль/кг/мин в случайном, двойном слепом, плацебо-контролируемом кросс-овер исследовании и обнаружила четкое увеличение потребления пищи, с увеличением среднего потребления энергии из свободного выбора буфета на около 28% по сравнению с салином, предоставив первое прямое человеческое доказательство того, что грелин является мощным орексигеном [3].
- starГарин и коллеги (2013, J Clin Endocrinol Metab) систематически обобщили опыт человека с введением грелина в более чем 100 исследованиях и подтвердили дозозависимую стимуляцию гормона роста, АКТГ, кортизола, пролактина, глюкозы и аппетита, с наиболее часто используемыми дозами бустера 1 мкг/кг и наиболее часто используемыми скоростями инфузии ~0,017 мкг/кг/мин [2].
- starБроглио и коллеги (2008, J Endocrinol Invest) провели непрерывную ночную инфузию ацилированного грелина (0,5 мкг/кг/ч в течение 16 часов) и показали повышенную секрецию гормона роста вместе с ухудшенной метаболической функцией глюкозы (более высокие ответы после еды) и подавленной липолизом, демонстрируя метаболические компромиссы длительной активации GHS-R1a [4].
- starНагая и коллеги (2004, Circulation) ввели синтетический грелин 2 мкг/кг внутривенно дважды в день в течение трёх недель пациентам с хронической сердечной недостаточностью и сообщили об улучшении функции левого желудочка, увеличении способности к физической нагрузке и уменьшении мышечной дистрофии, поддерживая терапевтический сигнал в кардиальной кахексии [5].
- starНагая и коллеги (2001, Circulation) показали в модели сердечной недостаточности у крыс, что хроническое подкожное введение грелина (100 мкг/кг дважды в день в течение трёх недель) улучшило дисфункцию левого желудочка, ограничило ремоделирование и уменьшило развитие кардиальной кахексии с большим приростом массы тела, чем плацебо, предоставляя предклиническое подтверждение последующим клиническим испытаниям [6].
- starХадже и коллеги (2023, European Journal of Heart Failure) подтвердили у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса, что внезапная инфузия ацил-грелина увеличила циркулирующий гормон роста, подкрепляя то, что экзогенный грелин взаимодействует с осью GH даже в этой популяции [7].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является самым эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningВременное покраснение лица — наиболее частый острый эффект, сообщаемый примерно в 10% добровольцев во время или сразу после внутривенного введения [2].
- warningГастроинтестинальные эффекты, такие как слышимое бурление желудка (борборигмы), увеличенный аппетит и ускоренная моторика желудка, возникают у небольшого числа участников, что согласуется с прокинетическими и орексигенными действиями грелина [2][3].
- warningПостоянный рост уровня глюкозы с неизменным или сниженным инсулином может происходить; непрерывное или повторное введение может ухудшить толерантность к глюкозе, что особенно важно для людей с преддиабетом, диабетом или синдромом метаболического [4].
- warningГрелин надежно повышает уровень АКТГ, кортизола и пролактина, поэтому он временно активирует ось ГПА; это ожидаемая фармакология, а не дефект, но имеет значение для эндокринно-чувствительных лиц [2].
- warningУвеличение аппетита и потребления пищи — врожденные эффекты и могут быть нежелательными вне контекста кахексии или анорексии; орексигенное действие мощное (сравнимое с NPY в исследованиях у человека) [3].
- warningМенее распространенные сообщения включают жажду, легкое потоотделение, сонливость и временные изменения артериального давления или частоты сердечных сокращений; в литературе о человеке около 20% участников испытали какие-либо нежелательные события, но серьезные нежелательные события были крайне редкими [2].
- warningОчень короткий период полувыведения (~10-30 минут) и быстрое деацилирование означают, что эффекты кратковременны, и для длительного действия требуется инфузия или повторное дозирование; это также делает восстановленный ацил-грелин химически нестабильным и склонным к потере активности со временем [2][8].
- warningСтатус регулирования/исследования: грелин (леноморелин) не одобрен FDA или EMA ни для какого применения, не является пищевой добавкой и предназначен только для исследовательских или диагностических целей; долгосрочная безопасность для человека не установлена. Эта страница образовательная, а не медицинская рекомендация [2].
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Не вводите прямо в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не клинически указано.
1. Выбор места
Обычные места включения — живот (2 дюйма от пупка), внешняя верхняя часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранный участок, пробку и верхнюю часть флакона с помощью салфеток с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и введение
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест инъекций
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов тканей.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза грелина?expand_more
В исследованиях на людях типичная доза грелина — это внутривенный bolus около 1 мкг/кг (примерно 70-150 мкг для большинства взрослых), при этом диапазон, изученный в более широком масштабе, составляет около 0,3-2 мкг/кг на прием; непрерывные инфузии обычно составляют около 0,017 мкг/кг/мин в течение 30-300 минут. Протоколы повторных доз при сердечной недостаточности и кахексии использовали 2 мкг/кг дважды в день. Эти цифры взяты только из клинической и образовательной литературы; грелин не является одобренным лекарством, и ничего здесь не является медицинским советом.
Как мне развести грелин для модели измерения на этой странице?expand_more
Эта образовательная модель использует флакон на 5 мг и 2 мл бактерицидной воды, что дает концентрацию 2,5 мг/мл (25 мкг на единицу на шприце U-100 для инсулина). Налейте 2 мл бактерицидной воды, аккуратно введите ее по стенке флакона и осторожно помешивайте до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. На этой концентрации 25 мкг ≈ 1 единица, 75 мкг ≈ 3 единицы, а 150 мкг ≈ 6 единиц. Обратите внимание, что в исследованиях на людях используется именно внутривенный путь; подкожные данные являются лишь справочной информацией.
Какова период полураспада грелина?expand_more
Ацилированный грелин имеет короткое плазменное время полувыведения, порядка 10-30 минут, потому что группа октаноила на серине-3 быстро разрушается эстеразами, превращая активный грелин в неактивный дес-ацил-грелин. Это быстрое выведение является причиной того, что для получения длительного эффекта требуется непрерывная инфузия или повторные дозы (например, дважды в день), и почему разведенная материя теряет свою активность относительно быстро.
Одобрен ли грелин FDA?expand_more
Нет. Грелин (INN lenomorelin) не одобрен FDA или EMA ни для какого показания; он используется только как исследовательский и диагностический пептид. Некоторые связанные агонисты GHS-R1a отличаются по статусу (например, маломолекулярный анакорелин одобрен в Японии для раковой кахексии, а макиморелин одобрен FDA как диагностический для дефицита ростового гормона у взрослых), но сам грелин остается неодобренным.
Как грелин применяется в исследованиях, и можно ли его комбинировать?expand_more
В опубликованных испытаниях грелин вводится внутривенно, либо как однократный дозированный буст, либо как инфузия; пероральное применение неэффективно, так как пептид разрушается в кишечнике. Он изучался вместе с обычной терапией при сердечной недостаточности и кахексии, а не как рекреационная комбинация, и сочетание мощного аппетитного, стимулирующего ростовой гормон, повышающего уровень глюкозы гормона с другими агентами не изучено с точки зрения безопасности. Поскольку грелин предназначен только для исследований и не является лекарством, эта информация образовательная, а не рекомендация по его использованию.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по реконституции, измерению и хранению Грелин, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Образовательные научные рекомендации. Лиофилизированные пептиды — это исследовательские химические соединения и НЕ одобрены для употребления людьми, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследовательским применением.
Академические ссылки и цитаты исследований
Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656-660. Просмотр научной статьи →
Garin MC, Burns CM, Kaul S, Cappola AR. The human experience with ghrelin administration. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):1826-1837. Просмотр научной статьи →
Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, et al. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5992-5995. Просмотр научной статьи →
Broglio F, Prodam F, Riganti F, et al. The continuous infusion of acylated ghrelin enhances growth hormone secretion and worsens glucose metabolism in humans. J Endocrinol Invest. 2008. Просмотр научной статьи →
Nagaya N, Moriya J, Yasumura Y, et al. Effects of ghrelin administration on left ventricular function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heart failure. Circulation. 2004;110(24):3674-3679. Просмотр научной статьи →
Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, et al. Chronic administration of ghrelin improves left ventricular dysfunction and attenuates development of cardiac cachexia in rats with heart failure. Circulation. 2001;104(12):1430-1435. Просмотр научной статьи →
Hage C, et al. Acyl ghrelin infusion increases circulating growth hormone in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2023;25(11):2093-2103. Просмотр научной статьи →
Müller TD, Nogueiras R, Andermann ML, et al. Ghrelin. Mol Metab. 2015;4(6):437-460. Просмотр научной статьи →