Таблица дозировки Tabimorelin, график и протокол ресуспензии
Таблица дозировки Tabimorelin и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Образовательная низкая ссылка (иллюстративная, не клиническая оральная доза) | 2500 мкг (2,5 мг) | 25 единиц (0,25 мл) |
| Образовательная средняя ссылка (иллюстративная, не клиническая оральная доза) | 5000 мкг (5 мг) | 50 единиц (0,50 мл) |
| Образовательная верхняя ссылка (иллюстративная, не клиническая оральная доза) | 10000 мкг (10 мг) | 100 единиц (1,00 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | 2 мл ресуспензии
Краткое руководство
Tabimorelin (NN703) — это орально активный агонист рецептора грелина (GHS-R1a), производный от ipamorelin, который стимулирует пульсирующее выделение ростового гормона и повышает IGF-1 и IGFBP-3 [1][5]. Novo Nordisk разработала его как потенциальную оральную альтернативу инъекционному GH для взрослых с дефицитом ростового гормона. В исследованиях он применялся перорально один раз в день в дозе 0,05–12 мг/кг (однократная доза) и около 1,5–6,86 мг/кг/сутки в течение недели (PMID 11032702, 11437473). Он работал как инструмент биомаркера — уровень GH и IGF-1 увеличивался дозозависимо — но клинически не сработал: только ~11% пациентов с дефицитом GH показали значимую реакцию GH, выход GH снижался при повторном применении (тахифилаксия), и он ингибировал CYP3A4, повышая экспозицию мидазолама до 93% (PMID 12699438, 12610745). Разработка была прекращена, и он остается исследовательским, не одобренным. Данные о подкожной ресуспензии на этой странице являются образовательной справочной информацией — клинически соединение принимается внутрь, а не вводится инъекцией — и не является медицинскими рекомендациями.
Ресуспензировать: Добавьте 2 мл бактерицидной воды → 10 мг/мл концентрация.
Типовая доза: 1,5-6 мг/кг/сутки перорально (исследовательский только)
Легкое измерение: При 10 мг/мл, 1 единица = 0,01 мл = 0,1мг (100мкг)на шприце U-100 для инсулина.
Хранение: Лиофилизированный порошок: хранить при -20 ° C, защищенный от света. После восстановления: хранить в холодильнике при 2-8 ° C и использовать в течение 2-4 недель; не замораживать восстановленный раствор.
Период полураспада: ≈4,1 ± 0,4 часа после однократного перорального приема; удлиняется при повторном применении из-за механизм-зависимого автоингибирования CYP3A4.
Путь: Перорально один раз в день во всех клинических испытаниях человека; моделируется здесь как подкожная реформулировка для образовательных целей измерения.
Статус: Исследовательский; прекращен Novo Nordisk; не одобрен FDA или EMA; только для исследовательского использования и запрещен в спорте (WADA).
Инструкция по ресуспензии и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть аккуратно восстановлен. Агрегирование пептидных цепей может разорвать дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2,0 мл бактерицидной воды в шприц U-100 для инсулина (или в более крупный шприц Luer), достаточно, чтобы восстановить одну 20 мг флакон Tabimorelin до раствора 10 мг/мл (1 единица = 100 мкг).
Протрите резиновую пробку флакона салфеткой с алкоголем, дайте высохнуть, затем вставьте иглу в центр пробки.
Постепенно введите воду вдоль внутренней стенки флакона; не направляйте поток прямо на порошок и не взбалтывайте. Аккуратно помешивайте до полного растворения.
Дайте флакону немного отдохнуть; раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Отбросьте его, если он мутный или содержит видимые частицы.
Образовательное примечание: Tabimorelin принимается клинически перорально один раз в день — эти подкожные данные о восстановлении являются только справочными. Для образовательного моделирования подкожных инъекций наберите целевые единицы, протрите место, введите медленно и храните восстановленный флакон в холодильнике при 2-8 ° C.
Интерактивный калькулятор шприца Tabimorelin
В настоящее время визуализируется 20 мгфлакон, восстановленный с 2мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет восстановления: 20мг сухого порошка в 2мл воды дает 10,00мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, наберите 2,5единиц (3делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательная справочная визуализация. Предполагает стандартный шприц U-100 для инсулина, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 20 мгфлакона.
Виалы пептидов (Tabimorelin, по 20 мг):
- checkПримерно 14 флаконов на 8-недельный курс при ~5 мг/день среднем образовательном уровне (35 мг/неделя).
- checkПримерно 21 флакон на 12-недельный курс при той же дозе.
- checkПримерно 28 флаконов на 16-недельный курс; примерно вдвое меньше, если моделировать дозу 2,5 мг/день.
- checkЗакажите несколько запасных флаконов, чтобы покрыть потери при восстановлении и любые частично использованные флаконы.
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkОдна инъекция в день (7 в неделю): около 56 шприцов на 8 недель.
- checkПримерно 84 шприца на 12 недель.
- checkПримерно 112 шприцов на 16 недель; округлите вверх и храните запасы на случай пропущенных или неправильно выполненных наборов.
- checkИспользуйте шприцы на 0,5 мл (50 единиц) для диапазона 25-100 единиц для удобства чтения.
Бактерицидная вода (бутылки по 30 мл): используйте 2,0 мл на виалу для ресуспензии.
- check8-недельный курс (~14 флаконов × 2,0 мл = ~28 мл): 1 бутылка.
- check12-недельный курс (~42 мл): 2 бутылки.
- check16-недельный курс (~56 мл): 2 бутылки; храните открытые бутылки в холодильнике и соблюдайте срок годности после вскрытия.
Алкогольные тампоны: используйте один для очистки пробки виалы и один на место инъекции.
- checkПримерно 2 салфетки в день (пробка флакона и место инъекции): ~112 за 8 недель.
- checkПримерно 168 салфеток за 12 недель.
- checkПримерно 224 салфеток за 16 недель; покупайте партиями по 100-200 штук и держите запасы.
О Tabimoreline
Tabimorelin (NN703) — это перорально активный агонист грелина / GHS-R1a, секретагог ростового гормона — небольшая молекула, производная от ipamorelina, предназначенная для проглатывания, а не для инъекции [1][5]. Во всех опубликованных клинических испытаниях он давался перорально один раз в день в виде дозы, зависящей от веса; подкожные данные о восстановлении ниже — только образовательная справочная информация, а не клинический путь и не рекомендуемая доза. Понимание настоящей дозы Tabimorelin начинается с протоколов испытаний: однократные пероральные дозы 0,05-12 мг/кг и ежедневные курсы около 1,5-6,86 мг/кг/сутки, что для типичного взрослого человека составляет примерно 100-840 мг в день [1][2][3].\n\nЧтобы сделать математику единиц измеримой на шприце U-100 для инсулина, эта инструкция моделирует 20-мг флакон, восстановленный 2,0 мл бактерицидной воды (10 мг/мл, поэтому 1 единица = 100 мкг). На этом масштабе образовательные ориентиры: 2,5 мг (25 единиц), 5 мг (50 единиц) и 10 мг (100 единиц) — намеренно гораздо ниже клинической пероральной дозы миллиграммов, потому что введение настоящих доз мг/кг нецелесообразно и нежелательно [1][2].\n\nЧастота: один раз в день, соответствует ежедневному пероральному графику, используемому во всех испытаниях NN703. Tabimorelin является экспериментальным, был прекращен Novo Nordisk, и не одобрен FDA или EMA; эта страница предназначена только для образовательных целей и не является медицинскими рекомендациями.
Механизм действия (MOA)
Табиморелин (NN703) — это небольшой модифицированный пептидомиметик, а не настоящий пептид, который был рационально разработан из инъекционного гормон-вызывающего пептида ипаморелина, чтобы он мог выдерживать гастроинтестинальное расщепление и попадать в циркуляцию после перорального применения [5][7]. Он действует как мощный агонист рецептора секретагога ростового гормона типа 1a (GHS-R1a), того же G-белкового связывающего рецептора, к которому присоединяется эндогенный грелин. Стимулируя GHS-R1a на соматотропах гипофиза и на нейронах гипоталамуса, табиморелин усиливает пульсатильную секрецию ростового гормона (GH), частично усиливая сигналы GHRH и ослабляя тон соматостатина [5]. В результате происходит повышение уровня гепатического инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и белка связывания IGF-3 (IGFBP-3). Поскольку активация GHS-R1a не является полностью специфичной для GH, табиморелин также вызывает более небольшие, временные повышения АКТГ, кортизола и пролактина при более высоких дозах [1].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starПредклиническая характеристика Хансена и коллег (1999, European Journal of Endocrinology) установила NN703 как новый перорально активный секретагог GH, полученный из ипаморелина; пероральное применение у собак вызвало увеличение пикового GH до 35-кратного, с примерно 30% биодоступностью, высокой специфичностью GH у свиней и увеличением прироста массы тела у крыс в течение 14 дней [5].
- starВ рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с однократной дозой у здоровых мужчин Здравкович и коллеги (2000, Growth Hormone & IGF Research) протестировали восемь возрастающих доз от 0,05 до 12 мг/кг; AUC GH значительно увеличился при 3, 6 и 12 мг/кг и пик GH при четырех самых высоких дозах, тогда как IGF-1 значительно увеличился только при 6 и 12 мг/кг [1].
- starТо же самое исследование группы на 7 дней с ежедневным применением (2001, Growth Hormone & IGF Research) при дозах 1,71, 3,0, 4,5 и 6,86 мг/кг показало дозозависимое увеличение AUC GH на днях 1 и 7, но общее значительное снижение выброса GH с первого по седьмой день (P<0,001), что указывает на тахифилаксию, даже если IGF-1 и IGFBP-3 остались повышенными [2].
- starВ ключевом исследовании пациентов Свенсон и коллеги (2003, Clinical Endocrinology) дали взрослым с дефицитом ростового гормона 3 мг/кг на первый и последний день и 1,5 мг/кг/день в промежутке в течение недели; только около 11% пациентов достигли пикового ответа GH не менее 5 мкг/л, а уровень IGF-1 в сыворотке остался неизменным, хотя IGFBP-3 повысился [3].
- starИсследование взаимодействия препаратов (Здравкович и др., 2003, European Journal of Clinical Pharmacology) подтвердило табиморелин как механизм-основной ингибитор CYP3A4: AUC мидазолама увеличился на 64% после однократной дозы NN703, на 93% после 7 дней применения и оставался повышенным на 45% после промывания [4].
- starПосле однократной пероральной дозы период полувыведения плазмы составил около 4,1 ± 0,4 часа, но так как молекула ингибирует собственную метаболизацию, зависящую от CYP3A4, экспозиция препарата и эффективный период полувыведения увеличиваются при повторном ежедневном применении [1][4].
- starОбзор 2020 года о секретагогах ростового гормона (Ишида и др., JCSM Rapid Communications) помещает табиморелин среди перорально активных миметиков грелина, чьи биомаркерные эффекты не перевелись в одобряемую клиническую пользу, контекстуализируя, почему NN703 и подобные агенты были прекращены [6].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным способом ограничить побочные эффекты.
- warningАктивация GHS-R1a не является полностью специфичной для GH: при дозах выше ~3 мг/кг, в исследованиях с однократным применением были зафиксированы временные индивидуальные повышения АКТГ, кортизола и пролактина, отражающие нецелевую стимуляцию гипофиза [1].
- warningТабиморелин является механизм-основным ингибитором CYP3A4 и увеличил экспозицию тестового субстрата мидазолама до 93%; на практике это означает высокий потенциал серьезных взаимодействий с многими препаратами, метаболизируемыми CYP3A4 (статинами, бензодиазепинами, некоторыми иммуносупрессантами, некоторыми антиаритмиками и другими) [4].
- warningТак как он ингибирует собственный метаболизм, повторное ежедневное применение может привести к накоплению препарата и постепенно увеличивающемуся эффективному периоду полувыведения, усложняя дозирование [1][4].
- warningЧувствительность к GH уменьшилась за неделю применения (тахифилаксия), поэтому длительная эффективность не сохранялась [2].
- warningКак агонист рецептора грелина, можно ожидать стимуляции аппетита и возможных желудочно-кишечных симптомов; постоянное повышение GH/IGF-1, связанное с секретагогами ростового гормона в целом, связано с задержкой жидкости, периферическим отеком, артралгией и снижением чувствительности к инсулину / повышением уровня глюкозы натощак.
- warningДолгосрочная безопасность у людей неизвестна: человеческое воздействие было ограничено короткими фазами I/II исследований, и не существует базы данных о безопасности длительного применения.
- warningТабиморелин является экспериментальным, был прекращен и не одобрен FDA, EMA или любым регулятором; он продается только как исследовательная химия, не предназначен для употребления людьми и запрещен в спорте в соответствии с правилами WADA против допинга.
- warningМодель подкожной реинфузии на этой странице — это только образовательная измерительная ссылка; клинический путь — пероральный, и самовведение не одобренного соединения несет неизмеримые риски.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите прямо в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не клинически подробно описано.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), верхнюю внешнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест инъекций
Регулярно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза табиморелина?expand_more
Не существует установленной терапевтической дозы Табиморлина, так как препарат никогда не был одобрен; все дозировки были получены в ходе клинических исследований. NN703 принимался перорально один раз в день: однократные дозы 0,05-12 мг/кг у здоровых добровольцев, многодневные курсы около 1,71-6,86 мг/кг/день, и протокол дефицита ростового гормона у взрослых с дозой 3 мг/кг в первый и последний день с 1,5 мг/кг/день в промежутке. Для взрослого человека весом 70 кг это примерно 100-840 мг в день. Эти цифры являются историческими дозами исследований, а не рекомендацией; Табиморлин предназначен только для исследовательских целей.
Одобрен ли Табиморлин FDA?expand_more
Нет. Табиморлин (NN703) никогда не одобрялся FDA, EMA или другими регуляторами. Novo Nordisk развивал его на стадии I/II клинических испытаний в начале 2000-х годов, но прекратил разработку из-за слабой эффективности у взрослых с дефицитом ростового гормона, показавшей тахифилаксию ответа на ГГТ, и потому что молекула была ингибитором CYP3A4 на основе механизма с большим потенциалом лекарственных взаимодействий. Это исследовательное химическое вещество, а не лекарство, и запрещено в спорте по правилам ВАДА.
Какова период полураспада Табиморлина?expand_more
После однократного перорального приема период полураспада Табиморлина в плазме составляет приблизительно 4,1 ± 0,4 часа, что поддерживало ежедневное применение в исследованиях. Важно отметить, что поскольку Табиморлин является механизм-основным («самоубийственным») ингибитором фермента CYP3A4, который выводит его, препарат ингибирует собственное метаболизм при повторном применении, поэтому экспозиция и эффективный период полураспада увеличиваются в течение многодневного курса.
Как Табиморлин разводится для образовательного подкожного использования?expand_more
Клинически Табиморлин принимается перорально, а не внутривенно, поэтому разведение используется только как образовательная конвенция здесь. В этом модели 20 мг флакон разводится 2,0 мл бактерицидной воды, чтобы получить 10 мг/мл, где 1 единица шприца для инсулина равна 100 мкг. Добавьте воду медленно по стенке флакона, аккуратно помешивайте, не встряхивая, пока раствор не станет прозрачным, и храните раствор в холодильнике при температуре 2-8 °C. Иллюстративные отсылки (2,5, 5 и 10 мг) намеренно значительно ниже клинических пероральных доз в миллиграммах.
Можно ли комбинировать Табиморлин с другими соединениями или лекарствами?expand_more
С осторожностью. Табиморлин — мощный механизм-основной ингибитор CYP3A4 — повышал экспозицию субстрата CYP3A4 мидазолама до 93%, поэтому он может опасно повысить уровень крови многих лекарств, метаболизируемых CYP3A4, включая некоторые статины, бензодиазепины, иммуносупрессанты и антиаритмики. В сочетании с его тахифилаксией и отсутствием одобрения, этот профиль взаимодействия является ключевой причиной того, почему он не используется. Табиморлин предназначен только для исследовательских целей и не предназначен для употребления людьми или комбинирования.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые ссылки для реконституции, измерения и хранения Табиморелин, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Образовательные рекомендации для исследований. Лиофилизированные пептиды — это экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследовательским применением.
Академические ссылки и цитирования исследований
Zdravkovic M, Søgaard B, Ynddal L, et al. Фармакокинетика, фармакодинамика, безопасность и переносимость однократной дозы NN703, нового перорально активного секретагога гормона роста у здоровых мужчин. Growth Horm IGF Res. 2000;10(4):193-198. PMID 11032702. Просмотр научной статьи →
Zdravkovic M, Christiansen T, Eliot L, et al. Фармакокинетика, фармакодинамика, безопасность и переносимость после 7 дней ежедневного перорального лечения NN703 у здоровых мужчин. Growth Horm IGF Res. 2001;11(1):41-48. PMID 11437473. Просмотр научной статьи →
Svensson J, Monson JP, Vetter T, et al. Пероральное применение секретагога гормона роста NN703 у взрослых пациентов с дефицитом гормона роста. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58(5):572-580. PMID 12699438. Просмотр научной статьи →
Zdravkovic M, Olsen AK, Christiansen T, et al. Клиническое исследование, изучающее фармакокинетическое взаимодействие между NN703 (табиморелином), потенциальным ингибитором активности CYP3A4, и мидазоламом, субстратом CYP3A4. Eur J Clin Pharmacol. 2003;58(10):683-688. PMID 12610745. doi:10.1007/s00228-002-0539-1. Просмотр научной статьи →
Hansen BS, Raun K, Nielsen KK, et al. Фармакологическая характеристика нового перорального GH-секретагога, NN703. Eur J Endocrinol. 1999;141(2):180-189. PMID 10427162. Просмотр научной статьи →
Ishida J, Saitoh M, Ebner N, et al. Секретагоги гормона роста: история, механизм действия и клиническая разработка. JCSM Rapid Commun. 2020;3(1):25-37. doi:10.1002/rco2.9. Просмотр научной статьи →
Tabimorelin (NN703), CID 9810101. PubChem, U.S. National Library of Medicine. CAS 193079-69-5; C32H40N4O3; MW 528.7. Просмотр научной статьи →
Tabimorelin. Wikipedia (обзор механизма, разработки Novo Nordisk и прекращения). Просмотр научной статьи →