Таблица дозировки апраглютида, график и протокол разведения
Таблица дозировки Apraglutide и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Низкий вес тела (<50 кг) — один раз в неделю | 2500 мкг (2,5 мг) | 38 единиц (0,38 мл) |
| Стандартный взрослый (>=50 кг) — один раз в неделю | 5000 мкг (5 мг) | 75 единиц (0,75 мл) |
| Высокая доза исследовательской группы (10 мг, изучалась только — разделена на две инъекции) | 10000 мкг (10 мг) | 150 единиц (1,50 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 1.5 мл
Краткое руководство по запуску
Apraglutide (FE 203799) — долгодействующий агонист рецептора GLP-2, предназначенный для заживления и регенерации слизистой оболочки кишечника при коротком кишечнике с недостаточностью кишечника (SBS-IF). Четыре замены аминокислот делают его устойчивым к DPP-4 и очень медленно выводимым, поэтому одна подкожная инъекция действует в течение полной недели, в отличие от ежедневного teduglutide (PMID 32075870, 37316329). Активация рецепторов GLP-2 увеличивает высоту ворсинок и абсорбирующую поверхность, замедляет транзит и улучшает всасывание жидкости, натрия и калорий, снижая зависимость от парентерального питания. Пивотная доза Apraglutide составляет 5 мг один раз в неделю для взрослых, весом не менее 50 кг (2,5 мг, если вес менее 50 кг). В фазе 3 испытании STARS (NCT04627025) однократное применение Apraglutide уменьшило объем поддерживающей парентеральной терапии на 25,5% против 12,5% у плацебо на 24-й неделе. Apraglutide остается исследовательским и не одобрен FDA или EMA; приведенные цифры являются образовательными, а не медицинскими рекомендациями.
Реconstитуировать: Добавьте 1.5 мл бактерицидной воды → 6.67 мг/мл концентрация.
Обычная доза: 5 мг SC раз в неделю (>=50 кг); 2,5 мг раз в неделю (<50 кг)
Легкое измерение: На 6,67 мг/мл, 1 единица = 0,01 мл = 0,0667мг (67мкг)на шприце для инсулина U-100.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранить замороженным при -20 °C; после разведения хранить в холодильнике при 2-8 °C и использовать в течение указанного срока годности (обычно ~2-4 недели). Защитить от света; не замораживать разведенный раствор и избегать сильного встряхивания.
Период полураспада: ~30 часов у пациентов с коротким кишечником и ~70 часов у здоровых добровольцев; устойчивый к DPP-4 с очень низкой скоростью выведения, что позволяет применять один раз в неделю.
Путь: Подкожная инъекция один раз в неделю, чередуя места (живот, бедро или верхняя часть руки).
Статус: Исследовательский — не одобрен FDA или EMA; FDA запросил подтверждающий фаза 3 испытание в 2025 году.
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть правильно разведен. Агрегация пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 1,5 мл бактерицидной воды в стерильный шприц.
Введите воду медленно вдоль внутренней стенки флакона 10 мг апраглютида; направьте ее в сторону лиофилизированного порошка и не встряхивайте.
Оставьте флакон, затем аккуратно помешивайте до полного просветления раствора; это даст около 6,7 мг/мл (~66,7 мкг на единицу U-100).
Протрите пробку и наберите вашу еженедельную дозу: около 75 единиц для 5 мг (>=50 кг) или около 37-38 единиц для 2,5 мг (<50 кг).
Введите подкожно в живот, бедро или верхнюю часть руки один раз в неделю, чередуя места; храните разведенный флакон в холодильнике при 2-8 °C и утилизируйте в соответствии с указаниями о сроке годности.
Интерактивный калькулятор шприца Apraglutide
В настоящее время визуализируется 10 мгфлакон, разведенный с 1,5мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчет разведения: 10мг сухого порошка в 1,5мл воды дает 6,67 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, наберите 3,8 единиц (4делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательная справочная визуализация. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцов, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 10 мгфлакона.
Виалы пептидов (Apraglutide, по 10 мг):
- check8-недельный курс по 5 мг в неделю: 40 мг всего = 4 флакона
- check12-недельный курс по 5 мг в неделю: 60 мг всего = 6 флаконов
- check16-недельный курс по 5 мг в неделю: 80 мг всего = 8 флаконов
- checkКаждый флакон 10 мг обеспечивает две дозы по 5 мг в неделю (или четыре дозы по 2,5 мг)
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkОдна инъекция в неделю: ~10 шприцов для 8-недельного курса (с запасом)
- check~14 шприцов для 12-недельного курса
- check~18 шприцов для 16-недельного курса
- checkШприцы на 0,5 мл (50 единиц) удобно вместят ~75-единичную дозу 5 мг, если набраны за один раз, или используйте шприц на 1 мл (100 единиц)
Бактериостатический водный раствор (бутылки 3 мл или 30 мл): используйте 1,5 мл на ампулу для разведения.
- check8-недельный курс: 4 флакона x 1,5 мл = 6 мл
- check12-недельный курс: 6 флаконов x 1,5 мл = 9 мл
- check16-недельный курс: 8 флаконов x 1,5 мл = 12 мл
- checkОдна бутылка на 30 мл покрывает весь 8-, 12- или 16-недельный курс
Стерильные ватные тампоны: Очистите пробку виалы и место инъекции перед каждой дозой.
- check~2 тампона на еженедельную инъекцию (верх флакона + кожа)
- check8-недельный курс: ~16 тампонов; 12-недельный: ~24 тампонов; 16-недельный: ~32 тампонов
- checkОдна коробка на 100 штук покрывает все курсы с запасом
О Apraglutide
Апраглютид — следующее поколение агониста рецептора GLP-2, разработанный (изначально как FE 203799), чтобы восстановить и залечить слизистую оболочку кишечника при коротком кишечнике. В отличие от первого в классе аналога GLP-2 тедуглютида, который должен вводиться ежедневно, устойчивость апраглютида к ферментативному расщеплению и очень медленная скорость выведения позволяют однократному подкожному введению раз в неделю [1][2]. Клинически изученный путь действительно подкожный, поэтому приведенные ниже данные о разведении отражают способ доставки препарата, а не модельную конвенцию.\n\nЭто руководство моделирует флакон на 10 мг, разведенный 1,5 мл бактерицидной воды (примерно 6,7 мг/мл), поэтому стандартная доза 5 мг в неделю составляет примерно 75 единиц на шприце для инсулина U-100, а доза 2,5 мг для людей с меньшим весом — около 37-38 единиц. Установленная дозировка апраглютида в зависимости от веса составляет 5 мг один раз в неделю для взрослых весом 50 кг и более и 2,5 мг один раз в неделю для тех, кто весит менее 50 кг [3][5][8].\n\nЧастота: один раз в неделю, в одно и то же число каждую неделю, чередуя подкожные места (живот, бедро, верхняя часть руки). Апраглютид является исследовательским и НЕ одобрен FDA или EMA; всё здесь является образовательной справкой, а не медицинскими рекомендациями [7].
Механизм действия (MOA)
Апраглютид — синтетический пептидный аналог 33-аминокислотного человеческого глюкагоноподобного пептида-2 (GLP-2), гормона желудка, выделяемого клетками L кишечника после еды. Его последовательность содержит четыре замены относительно натурального GLP-2 — записывается как [Gly2, Nle10, D-Phe11, Leu16]hGLP-2(1-33)-NH2 — определенных через оптимизацию структуры-активности липофильных остатков в положениях 11 и 16 [1]. Глицин в положении 2 блокирует расщепление дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), ферментом, который инактивирует естественный GLP-2 в течение нескольких минут, тогда как липофильные замены вызывают высокое связывание с белками плазмы и необычно низкую системную скорость выведения. Вместе эти изменения производят медленное подкожное всасывание, длинный терминальный период полувыведения и длительное воздействие на рецептор без какой-либо липидации, ПЭГилирования или партнера-фузии [1][2].\n\nМеханически апраглютид связывается и активирует рецептор GLP-2, класс B G-белкового связанного рецептора, экспрессируемого на подэпителиальных миофибробластах, энтерических нейронах и энтероэндокринных клетках тонкого и толстого кишечника. Активация рецептора запускает сигнализацию cAMP и последующее высвобождение трофических медиаторов (включая IGF-1, IGF-2, фактор роста кератиноцитов и оксид азота), которые действуют на ось крипта-ворсинка. В результате происходит интенсивное развитие кишечника: увеличение высоты ворсинок и глубины крипты, расширение площади абсорбирующей слизистой оболочки, усиление кровотока в кишечнике, замедление опорожнения желудка и транзита, а также снижение секреции — все это повышает способность кишечника всасывать жидкость, натрий и питательные вещества. Плазменный цитруллин, биомаркер функциональной массы энтероцитов, заметно повышается во время лечения [2][3].\n\nФармакокинетика: после подкожной инъекции апраглютид всасывается медленно, со средней скоростью выведения около 16,5-20,7 л/день и объемом распределения около 55-105 л у здоровых добровольцев [2]. Его терминальный период полувыведения в среднем составляет около 30 часов у пациентов с коротким кишечником и дольше (порядка ~70 часов) у здоровых добровольцев, значительно превышая ~2-3 часа тедуглютида; именно это позволяет однократному еженедельному введению вместо ежедневного дозирования [1][2]. В фазе 1/2 метаболического баланса максимальный фармакодинамический (цитруллин) ответ был достигнут при дозе 5 мг в неделю, что поддерживает 5 мг как ключевую дозу, с эффектами, сохраняющимися 10-17 дней после последней инъекции [2][3].\n\nКлинически апраглютид дозируется по весу тела — 5 мг один раз в неделю при весе 50 кг и выше, 2,5 мг один раз в неделю при весе ниже 50 кг — чтобы уменьшить или исключить необходимость парентерального питания и внутривенных жидкостей при SBS-IF, и он также исследовался для острого гастроинтестинального заболевания «пересадка костного мозга» [3][5]. Схема разведения подкожного введения на этой странице отражает реальный путь доставки; дозы, концентрации и переводы единиц предоставлены только для образования. Апраглютид не является одобренным препаратом, и в 2025 году FDA потребовал дополнительного подтверждающего фаза 3 испытания перед его одобрением [7].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starХаргров и коллеги (2020, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) фармакологически характеризовали апраглютид и показали, что он имеет очень низкую очистку, длительный период полувыведения и высокое связывание с белками плазмы по сравнению с аналогами GLP-2 тедуглютидом и глепаглютидом, с мощной интестинотропной активностью в предклинических моделях — основой для еженедельного дозирования [1].
- starБолоняни и коллеги (2023, JPET) изучали здоровых добровольцев, получавших 1, 5 или 10 мг подкожного апраглютида еженедельно в течение шести применений и обнаружили предсказуемую, дозозависимую фармакокинетику (очистка ~16,5-20,7 л/сутки, объем распределения ~55-105 л); доза 5 мг вызвала максимальную фармакодинамическую реакцию цитруллина, с устойчивыми эффектами 10-17 дней после последней дозы [2].
- starЭлиассон и коллеги (2022, JPEN) провели открытый фаза 1/2 метаболический баланс-испытание у 8 взрослых с короткой кишкой; 5 мг еженедельного апраглютида в течение 4 недель значительно увеличило всасывание кишечной жидкости на 741 г/день (95% ДИ 194-1287; P=0,015) и всасывание энергии на 1095 кДж/день (95% ДИ 196-1994; P=0,024), а также всасывание натрия и калия [3].
- starВ плацебо-контролируемом, рандомизированном, кроссоверном фазе 2 испытании Элиассон и коллеги (2022, JPEN) показали, что еженедельные дозы 5 мг и 10 мг апраглютида значительно увеличили объем мочи (скорректированное среднее +714 мл/день при 5 мг и +795 мл/день при 10 мг) по сравнению с плацебо у пациентов с SBS-IF, подтверждая улучшенное всасывание кишечной жидкости [4].
- starФаза 3 испытание STARS (NCT04627025) случайным образом распределило 164 взрослых с SBS-IF в соотношении 2:1 между еженедельным подкожным апраглютидом или плацебо; к 24-й неделе апраглютид достиг первичной конечной точки с относительным снижением объема периферической поддержки на 25,5% против 12,5% у плацебо (P=0,001), и большее количество пациентов, получавших апраглютид, достигли как минимум одного дополнительного дня в неделю без периферической поддержки (43,0% против 27,5%; P=0,040) [5].
- starВ STARS более высокая доля пациентов, получавших апраглютид, достигла полной энтеральной автономии к 24-й неделе (6,4% против 0% с плацебо), и препарат хорошо переносился с низкой частотой отказа из-за нежелательных явлений (3,6% против 1,9%) [5].
- starГриг и коллеги (2024, Journal of Clinical Pharmacology) охарактеризовали однократную фармакокинетику и переносимость апраглютида у людей с нормальной и нарушенной функцией почек, помогая определить экспозицию по различным категориям функции почек в этой группе пациентов с коморбидными заболеваниями [6].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningГastrointestinal эффекты являются наиболее распространенными и отражают трофическое действие препарата на кишечник: боль в животе или вздутие, тошнота, рвота и газы, особенно на ранних этапах лечения [3][5].
- warningПерегрузка жидкостью и периферические отеки могут возникнуть, потому что стимуляция GLP-2 усиливает всасывание жидкости и натрия в кишечнике; это требует осторожности и контроля у пациентов с сердечной или почечной патологией [4][5].
- warningСвязанные с колостомой осложнения, включая отек колостомы и изменения размера или объема колостомы, сообщаются у пациентов с колостомой и могут потребовать регулировки приспособления для колостомы.
- warningРеакции в месте подкожной инъекции (краснота, отек, дискомфорт) могут возникнуть; чередование мест инъекций между животом, бедром и верхней частью руки уменьшает раздражение.
- warningGLP-2 является интестинотропным, поэтому в целом препараты-агонисты рецептора GLP-2 несут теоретический риск стимуляции роста кишечных или колоректальных полипов или опухолей; у связанного препарата тедуглютида рекомендуются рекомендации по наблюдению с помощью колоноскопии, и аналогичная осторожность необходима при использовании апраглютида.
- warningГепатобилиарные и панкреатические события, такие как болезни желчного пузыря/желчевыводящих путей, холецистит и панкреатит, считаются общими предупреждениями для агонистов GLP-2 и требуют клинического мониторинга.
- warningУ пациентов с короткой кишкой риск включает кишечную или колостомальную непроходимость и осложнения, связанные с центральным венозным катетером; апраглютид не устраняет необходимость в тщательном управлении короткой кишкой.
- warningСтатус регулирования и исследований: апраглютид является экспериментальным и НЕ одобрен FDA или EMA; в STARS наблюдалось меньшее воздействие препарата, чем планировалось, из-за проблем с дозировкой, и в 2025 году FDA запросил дополнительное подтверждающее фаза 3 испытание. Долгосрочная безопасность не установлена, и все дозирование здесь является образовательным [5][7].
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть руки или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45-90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена места инъекции
Регулярно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза апраглютида?expand_more
На протяжении программы фазы 1-3 типичная доза апраглютида составляет 5 мг подкожно один раз в неделю для взрослых весом не менее 50 кг, и 2,5 мг один раз в неделю для тех, кто весит меньше 50 кг. Также изучалась доза 10 мг в ранних испытаниях, но она предназначена только для исследований. Дозировка фиксирована и зависит от веса, а не от титрования. Апраглютид является экспериментальным; эти цифры образовательные, а не рецепт.
Одобрен ли апраглютид FDA?expand_more
Нет. На 2026 год апраглютид НЕ одобрен FDA или EMA ни для какого применения. Несмотря на достижение первичной конечной точки в фазе 3 испытания STARS, FDA в апреле 2025 года запросил дополнительное подтверждающее фаза 3 испытание перед возможным одобрением, частично из-за того, что уровень доставки препарата в STARS был ниже запланированного. Он остается экспериментальным соединением.
Как восстановить апраглютид?expand_more
Для образовательной модели на этой странице наберите 1,5 мл бактерицидной воды и медленно введите ее вдоль внутренней стенки флакона на 10 мг, затем аккуратно помешивайте (не встряхивайте), пока не станет прозрачным. Это даст около 6,7 мг/мл, или примерно 66,7 мкг на единицу на шприце U-100 инсулина, поэтому доза 5 мг составляет около 75 единиц, а доза 2,5 мг — около 37-38 единиц. Храните восстановленный раствор в холодильнике при температуре 2-8 °C.
Каков период полувыведения апраглютида?expand_more
Апраглютид имеет длительный терминальный период полувыведения — в среднем около 30 часов у пациентов с короткой кишкой и порядка ~70 часов у здоровых добровольцев — гораздо больше, чем у тедуглютида ~2-3 часа. Четыре замены аминокислот делают его устойчивым к DPP-4 и дают очень низкую очистку и высокое связывание с белками, поэтому одна подкожная инъекция действует в течение всей недели.
В чем разница между апраглютидом и тедуглютидом?expand_more
Оба являются агонистами рецептора GLP-2, используемыми для короткой кишки, но апраглютид разработан для гораздо более медленной очистки и устойчивости к DPP-4, позволяя еженедельное подкожное дозирование вместо ежедневной инъекции тедуглютида. Апраглютид является экспериментальным и еще не одобрен, тогда как тедуглютид (Gattex/Revestive) является одобренным лечением GLP-2. Они делят одну и ту же интестинотропную механизм действия и профиль побочных эффектов класса.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по реабсорбции, измерению и хранению Апраглютид, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Только образовательные рекомендации. Лиофилизированные пептиды — это экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для использования у людей, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследовательским применением.
Академические ссылки и цитирования исследований
Hargrove DM, Alagarsamy S, Croston G, et al. Фармакологическая характеристика Apraglutide, нового долгодействующего пептидного агониста GLP-2, для лечения синдрома короткого кишечника. J Pharmacol Exp Ther. 2020;373(2):193-203. PMID 32075870. Просмотр научной статьи →
Bolognani F, et al. Характеристика фармакокинетического и фармакодинамического профиля Apraglutide, аналога GLP-2, у здоровых добровольцев. J Pharmacol Exp Ther. 2023;386(2):129-137. PMID 37316329. Просмотр научной статьи →
Eliasson J, et al. Apraglutide, новый еженедельный аналог GLP-2, улучшает всасывание жидкости и энергии в кишечнике у пациентов с синдромом короткого кишечника: открытый метаболический баланс фазы 1 и 2. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2022. PMID 35233802. Просмотр научной статьи →
Eliasson J, et al. Apraglutide, новый аналог GLP-2, улучшает всасывание жидкости у пациентов с синдромом короткого кишечника с нарушением функции кишечника: результаты плацебо-контролируемого рандомизированного фазы 2 испытания. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2022. Просмотр научной статьи →
STARS: Фаза 3, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование Apraglutide у взрослых с синдромом короткого кишечника с нарушением функции кишечника на парентеральной поддержке (NCT04627025). ClinicalTrials.gov. Просмотр научной статьи →
Greig CJ, et al. Фармакокинетика и переносимость однократной дозы Apraglutide, нового долгодействующего синтетического аналога GLP-2, у лиц с нарушением функции почек. J Clin Pharmacol. 2024. doi:10.1002/jcph.2423. Просмотр научной статьи →
Регуляторное обновление Ironwood Pharmaceuticals: FDA требует подтверждающего фазы 3 испытания до одобрения Apraglutide для SBS-IF (апрель 2025 г.). Новостная сводка Medthority. Просмотр научной статьи →
Безопасность, эффективность и фармакодинамика FE 203799 (Apraglutide) у участников с синдромом короткого кишечника на парентеральной поддержке — фаза 2 (NCT03415594). ClinicalTrials.gov. Просмотр научной статьи →