Таблица дозировки Larazotide acetate, график и протокол ресуспензии
Таблица дозировки Larazotide acetate и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Эффективная доза фазы 2b — 0,5 мг перед каждым приемом пищи (3 раза в день) | 500 мкг | 10 единиц (0,10 мл) |
| Тестированная более высокая доза — 1 мг перед каждым приемом пищи (не лучше плацебо) | 1000 мкг (1 мг) | 20 единиц (0,20 мл) |
| Тестированная более высокая доза — 2 мг перед каждым приемом пищи (не лучше плацебо) | 2000 мкг (2 мг) | 40 единиц (0,40 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Ресуспензия 2 мл
Краткое руководство по началу
Larazotide acetate (AT-1001, INN-202) — первый в своем классе регулятор плотных соединений или антагонист зонулина, изучаемый как дополнение к лечению целиакии (PMID 25683116). Это синтетический октапептид, действующий локально на поверхности тонкой кишки, чтобы удерживать плотные соединения закрытыми, снижая просачивание глютеновых пептидов через барьер кишечника; он ингибирует сигналы зонулина и киназу легких цепей миозина, помогая восстановить белки плотных соединений (PMID 33881350). Он слабо всасывается, поэтому принимается перорально перед едой, а не зависит от системного воздействия. Единственная эффективная доза в фазе 2b составляла 0,5 мг три раза в день; более высокие дозы 1 мг и 2 мг не были лучше плацебо. Схема ресуспензии подкожно здесь является только образовательной справочной информацией. Larazotide acetate не одобрен FDA или EMA; его фаза 3 была прекращена из-за бесполезности в июне 2022 года, и он продается только для исследовательских целей.
Ресуспензировать: Добавить 2 мл бактерицидной воды → 5 мг/мл концентрация.
Обычная доза: 0.5 мг перед каждым приемом пищи (3 раза в день), перорально
Легкое измерение: На 5 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.0500 мг (50 мкг)на шприце U-100 для инсулина.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранится замороженным при -20 °C, защищенный от света и влаги. Раствор после реосаждения хранится в холодильнике при 2-8 °C и используется в течение ~2-4 недель. Клинические капсулы с отсроченным высвобождением хранятся при контролируемой комнатной температуре.
Период полураспада: Нет традиционного системного периода полураспада — larazotide ограничено кишечником и слабо всасывается; пик концентрации в просвете кишечника в двенадцатиперстной кишке/проксимальном тощем кишечнике ~1 час после пероральной дозы, с локальным эффектом, связанным с приемом пищи.
Путь введения: Пероральная капсула с отсроченным высвобождением принимается перед каждым приемом пищи (3 раза в день); здесь моделируется как подкожное реосаждение для справки по количеству единиц.
Статус: Не одобрено FDA или EMA; исследовательский, фаза 3 прекращена из-за бесполезности (июнь 2022 г.); только для исследовательских/образовательных целей, не является медицинским советом.
Инструкция по ресуспензии и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть аккуратно реосажден. Агрегация пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2,0 мл бактерицидной воды в стерильный шприц (это даст раствор 5 мг/мл из флакона на 10 мг, т.е. 50 мкг на единицу шприца для инсулина).
Медленно введите воду вдоль внутренней стенки флакона на 10 мг larazotide уксусной кислоты; не направляйте поток на порошок, избегайте сильного встряхивания.
Аккуратно помешивайте или переворачивайте флакон до тех пор, пока раствор не станет полностью прозрачным; результат — 5 мг/мл (5000 мкг/мл).
Храните в холодильнике при 2-8 °C; для образовательной модели наберите количество единиц для вашей дозы (0,5 мг = 10 единиц, 1 мг = 20 единиц, 2 мг = 40 единиц на шприце U-100).
Образовательное примечание: larazotide уксусная кислота клинически принимается перорально в виде капсул с отсроченным высвобождением перед каждым приемом пищи и не всасывается значимо — эти данные о подкожном реосаждении являются лишь справочными по количеству единиц, а не проверенным путем введения.
Интерактивный калькулятор шприца Larazotide acetate
В настоящее время визуализируется 10 мг флакон, реосажденный с 2 мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет реосаждения: 10 мг сухого порошка в 2 мл воды дает 5,00 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250 мкг, вытяните до 5,0 единиц (5 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательная визуальная справка. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 10 мг флакона.
Виалы пептидов (Larazotide acetate, по 10 мг):
- check8 недель при 0,5 мг 3 раза в день (1,5 мг в день) ≈ 9 флаконов (84 мг всего)
- check12 недель при 0,5 мг 3 раза в день ≈ 13 флаконов (126 мг всего)
- check16 недель при 0,5 мг 3 раза в день ≈ 17 флаконов (168 мг всего) — на практике larazotide применяется в виде капсул, а не флаконов
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkТри дозы в день = 21 шприц в неделю
- check8 недель ≈ 168 шприцов; 12 недель ≈ 252 шприцов
- check16 недель ≈ 336 шприцов (каждая доза 0,5 мг ≈ 10 единиц)
Бактерицидная вода (бутылки по 30 мл): Используйте 2 мл на виалу с 10 мг для ресуспензии.
- check8 недель (≈9 флаконов) ≈ 18 мл ≈ 1 бутылка
- check12 недель (≈13 флаконов) ≈ 26 мл ≈ 1 бутылка
- check16 недель (≈17 флаконов) ≈ 34 мл ≈ 2 бутылки
Стерильные спиртовые тампоны:
- check1-2 тампона на дозу (верхняя часть флакона + место инъекции), 3 дозы в день
- check8 недель ≈ 170-340 тампонов; 12 недель ≈ 250-500 тампонов
- check16 недель ≈ 340-670 тампонов; держите запасы для повторного протирания многоразовых флаконов
О Larazotide acetate
Larazotide уксусная кислота (AT-1001, INN-202) — это экспериментальный регулятор плотных соединений, изучаемый для целиакии. Это синтетический октапептид, действующий как антагонист зонулина, работающий локально на внутренней оболочке тонкой кишки, чтобы сохранять плотные соединения парacellular, так что фрагменты глютена менее способны пересекать барьер кишечника [1][4]. Клинически, и во всех опубликованных клинических испытаниях, larazotide уксусная кислота принимается перорально в виде капсул с отсроченным высвобождением перед едой — она практически не всасывается в кровоток, поэтому приведенные ниже данные о подкожном реосаждении являются лишь образовательной справочной информацией, а не реальным путем введения.\n\nУстановленная доза larazotide уксусной кислоты небольшая и фиксированная, а не подбираться: фаза 2b показала, что 0,5 мг три раза в день перед едой была единственной дозой, которая превзошла плацебо, тогда как 1 мг и 2 мг три раза в день были не лучше плацебо — необычный обратный дозозависимый эффект [1]. Другие испытания изучали 1, 4 и 8 мг три раза в день во время теста на глютен [2][3].\n\nЭто руководство моделирует флакон на 10 мг, реосажденный с 2,0 мл бактерицидной воды (5 мг/мл), чтобы дозы попадали на четкие, измеримые отметки шприца U-100 для инсулина: 0,5 мг = 10 единиц, 1 мг = 20 единиц и 2 мг = 40 единиц. Поскольку larazotide дозируется в миллиграммах и действует на поверхности кишечника, эти данные инъекции представляют собой чистый учебный материал для преобразования единиц.\n\nЧастота: Три раза в день, принимается сразу перед каждым основным приемом пищи, чтобы пептид был в просвете кишечника, когда приходит глютен. Larazotide уксусная кислота не одобрена FDA или EMA и представлена здесь исключительно в образовательных целях.
Механизм действия (MOA)
Ларазотид ацетат — синтетический одноцепочечный октапептид (Гли-Гли-Вал-Лей-Вал-Глн-Про-Гли), изначально полученный из токсина зонулы окклюденс (Zot) Vibrio cholerae, и модифицированный для устойчивости к желудочной кислоте и протеолитическому расщеплению, чтобы достичь тонкой кишки в целом [4]. Это первый в своем классе «регулятор плотных соединений», часто описываемый как антагонист зонулина. Зонулин — это эндогенный человеческий аналог Zot, и когда он выделяется в ответ на глиадин и другие триггеры, он ослабляет белковые клапаны (плотные соединения), которые герметизируют пространства между эпителиальными клетками кишечника. При целиакии этот парациллерный утечка позволяет иммуногенным пептидам глютена достигать ламина propria и запускать аутоиммунный каскад [1][4].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starПатерсон и коллеги (2007, Aliment Pharmacol Ther) провели первое доказательство концепции человека с AT-1001, дав однократные оральные дозы здоровым людям с целиакией, проходящим острый глютеновый вызов, и использовали отношение лактулозы к маннитолу как исследовательский маркер проницаемости кишечника; пептид был безопасен и хорошо переносился и указал на снижение глютен-индуцированного нарушения барьера кишечника, установив обоснование для регулирования плотных соединений как терапевтической цели [4].
- starЛэффлер и коллеги (2012, American Journal of Gastroenterology) случайным образом назначили 86 пациентов с целиакией в двойном слепом исследовании ларазотида ацетата, чтобы предотвратить активацию целиакии во время глютенового вызова; ларазотид ограничил увеличение проницаемости кишечника, вызванное глютеном, и снизил симптомы и антитела по сравнению с плацебо, подтверждая механизм защиты барьера [3].
- starКелли и коллеги (2013, Aliment Pharmacol Ther) изучили 184 пациентов, соблюдающих безглютеновую диету, случайным образом назначенных ларазотиду ацетату 1, 4 или 8 мг трижды в день против плацебо, получая ежедневно 2,7 г глютена в течение шести недель; ларазотид снизил иммунную реактивность и симптомы, вызванные глютеном, и в целом хорошо переносился, хотя основной показатель проницаемости (LAMA-соотношение) не был достигнут [2].
- starПивотное исследование фазы 2b (Leffler et al., 2015, Gastroenterology) включило 342 взрослых с постоянными симптомами, несмотря на безглютеновую диету, и тестировало 0,5, 1 и 2 мг трижды в день; только доза 0,5 мг достигла первичной конечной точки, значительно улучшив шкалу симптомов ЖКТ при целиакии по сравнению с плацебо (P = .022), с 26% уменьшением дней с симптомами и 31% увеличением дней с улучшенными симптомами [1].
- starТо же исследование фазы 2b продемонстрировало обратную дозозависимость: дозы 1 мг и 2 мг трижды в день не отличались от плацебо ни по одному из конечных показателей, важное и необычное наблюдение, указывающее на то, что больше препарата не лучше и что доза 0,5 мг до еды является дозой, которую продолжают использовать [1].
- starНа протяжении всего программного обеспечения ларазотид также уменьшил не-ЖК жалобы, такие как головная боль и усталость у симптоматических пациентов с целиакией, что свидетельствует о том, что ограничение открывания барьера, вызванного глютеном, может решать как системные, так и люминальные симптомы [1].
- starОбзор фармакологии (Slifer et al., 2021, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol) синтезировал доказательства того, что ларазотид стабилизирует плотные соединения, антагонизируя сигнализацию зонулина и ингибируя киназу легкой цепочки миозина, восстанавливая перераспределение белков плотных соединений, и подтвердил, что пептид действует локально в кишечнике с минимальным системным всасыванием [4].
- starНесмотря на этот объем положительных сигналов фазы 2, фаза 3 CeDLara (спонсируемая 9 Meters Biopharma) была прекращена в июне 2022 года после промежуточного анализа бесполезности, который заключил, что потребуется непрактично большое количество дополнительных пациентов, чтобы показать статистически значимую пользу, оставив эффективность не подтвержденной в подтверждающем исследовании [6][7].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное повышение дозы является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningУ ларазотида ацетата есть замечательный профиль переносимости на протяжении более 15 лет испытаний; однократные и многократные оральные дозы от приблизительно 0,25 мг до 36 мг обычно хорошо переносились, и в ранних исследованиях не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, связанных с препаратом [1][4].
- warningГоловная боль была наиболее часто сообщаемым нежелательным событием в клинических исследованиях, но ее частота не различалась существенно между группами ларазотида и плацебо, что делает трудным прямое приписывание ей препарату [1].
- warningЖелудочно-кишечные симптомы (боль в животе, вздутие, диарея, тошнота, газы) были сообщены, но у пациентов с целиакией они часто неотличимы от основного заболевания и от воздействия глютена, а не от самого пептида [1][2].
- warningНи клинически значимой гепатотоксичности, ни нефротоксичности, ни остеотоксичности не наблюдалось в программе испытаний, что согласуется с минимальным системным всасыванием препарата и его ограничением кишечником [4].
- warningПоскольку ларазотид действует локально и почти не всасывается, системные и нецелевые эффекты должны быть низкими; однако он не является заменой безглютеновой диете и не лечит основную аутоиммунную природу целиакии [1][4].
- warningДозозависимость противоречива: более высокие дозы (1-2 мг трижды в день) не были более эффективными и не показали дополнительной пользы по сравнению с плацебо, поэтому повышение дозы не поддерживается и может быть бесполезным [1].
- warningДолгосрочная безопасность за пределами продолжительности испытаний не полностью изучена, и подтверждающий фаза 3 клинический опыт был прекращен досрочно из-за бесполезности, а не из-за безопасности, поэтому отсутствуют окончательные данные о долгосрочной безопасности у человека [6][7].
- warningСтатус регулирования/исследования: larazotide acetate НЕ одобрен FDA или EMA для любого применения; это исследовательское соединение, фаза 3 которого была прекращена в 2022 году, и оно продается только для исследований. Эта страница предназначена для образовательных целей и не является медицинскими рекомендациями [6][7].
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Не вводите непосредственно в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть руки или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45-90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест инъекций
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза larazotide acetate?expand_more
В ключевом фазе 2b клиническом исследовании эффективная доза larazotide acetate составляла 0,5 мг, принимаемая перорально три раза в день, сразу перед каждым основным приемом пищи. Заметно, что это была единственная доза, которая превзошла плацебо: более высокие дозы 1 мг и 2 мг три раза в день не были лучше плацебо, обратная дозозависимость. Другие исследования изучали дозы 1, 4 и 8 мг три раза в день во время глютенового вызова, но 0,5 мг перед едой — это значение, которое было перенесено в фазу 3. Он применяется в миллиграммах как капсула с отложенным высвобождением; цифры подкожных единиц на этой странице являются лишь образовательной справочной информацией.
Одобрен ли larazotide acetate FDA?expand_more
Нет. Larazotide acetate (AT-1001, INN-202) не одобрен FDA или EMA ни для одного применения. Это был наиболее продвинутый исследовательский препарат при целиакии, первый, достигший фазы 3, но подтверждающее фаза 3 исследование CeDLara (спонсируемое 9 Meters Biopharma) было прекращено из-за бесполезности в июне 2022 года после промежуточного анализа. Он остается исследовательским препаратом, предназначенным только для исследований, и эта страница предназначена для образовательных целей, а не для медицинских рекомендаций.
Какова период полураспада larazotide acetate?expand_more
У larazotide acetate нет традиционной системной периода полураспада, потому что это локально действующий пептид, ограниченный кишечником, который минимально всасывается в кровоток. Он действует на поверхности слизистой оболочки тонкой кишки, с пиковой концентрацией в просвете в двенадцатиперстной кишке и проксимальном тощей кишке примерно через час после перорального приема в экспериментах на животных. Его защитное действие локальное и временное, поэтому его принимают три раза в день перед едой, а не полагаясь на длительную плазменную период полураспада.
Как larazotide acetate разводится и применяется?expand_more
Клинически larazotide acetate проглатывается как капсула с отложенным высвобождением перед едой, поэтому в реальных условиях не требуется разведение. Для образовательной модели подкожной инъекции на этом сайте 10 мг флакона смешиваются с 2,0 мл бактериостатического раствора воды, чтобы получить 5 мг/мл (50 мкг на единицу): медленно опустите воду вдоль стенки флакона, аккуратно помешивайте до тех пор, пока он не станет прозрачным, и храните в холодильнике. На этой концентрации 0,5 мг составляет 10 единиц, 1 мг составляет 20 единиц, а 2 мг составляет 40 единиц на шприце U-100 инсулина. Эти цифры инъекции являются только учебным пособием по преобразованию единиц.
Можно ли комбинировать larazotide acetate с другими препаратами для желудка?expand_more
Нет проверенного протокола комбинирования. В исследовательских условиях larazotide иногда обсуждается вместе с другими пептидами, влияющими на барьер желудка или противовоспалительными (например, BPC-157 или KPV), но нет контролируемых данных о людях, подтверждающих эти комбинации, и сам larazotide не подтвердил эффективность в фазе 3. Важно отметить, что larazotide изучался как дополнение к безглютеновой диете, а не как замена. Рассматривайте любую комбинацию как экспериментальную; этот контент предназначен только для образовательных целей и не является медицинской помощью.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые ссылки по реинфузии, измерению и хранению Ларазотид ацетат, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Образовательные научные руководства только. Лиофилизированные пептиды — это экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Перед любым исследовательским применением проконсультируйтесь с лицензированным врачом.
Академические ссылки и цитирования исследований
Leffler DA, Kelly CP, Green PHR, et al. Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015;148(7):1311-9.e6. Просмотр научной статьи →
Kelly CP, Green PHR, Murray JA, et al. Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(2):252-262. Просмотр научной статьи →
Leffler DA, Kelly CP, Abdallah HZ, et al. A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol. 2012;107(10):1554-1562. Просмотр научной статьи →
Paterson BM, Lammers KM, Arrieta MC, Fasano A, Meddings JB. The safety, tolerance, pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of single doses of AT-1001 in coeliac disease subjects: a proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):757-766. Просмотр научной статьи →
Slifer ZM, Krishnan BR, Madan J, Blikslager AT. Larazotide acetate: a pharmacological peptide approach to tight junction regulation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2021;320(6):G983-G989. Просмотр научной статьи →
Фонд болезни Целиакия. Компания 9 Meters прекращает фазу 3 клинического испытания потенциального лекарства от целиакии Larazotide. 21 июня 2022 года. Просмотр научной статьи →
ClinicalTrials.gov. NCT03569007 — Исследование эффективности и безопасности Larazotide уксусной кислоты для облегчения симптомов Целиакии (CeDLara), фаза 3. Просмотр научной статьи →