Чарт дозировки, график и протокол разведения
Чарт дозировки VIP и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Начало CIRS (раз в день, ~1-2 недели для подтверждения переносимости) | 50 мкг | 2 единицы (0.02 мл) |
| Поддержание CIRS (та же доза 50 мкг, увеличенная до 4 раз в день) | 50 мкг | 2 единицы (0.02 мл) |
| Пульмональная исследовательская ссылка (одноразовая ингаляционная доза aviptadil) | 100 мкг | 4 единицы (0.04 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 2 мл
Краткое руководство
VIP (вазоактивный интестинальный пептид; синтетическая форма aviptadil) — это пептид из 28 аминокислот, который активирует рецепторы VPAC1 и VPAC2, повышая cAMP для вызова расширения сосудов, расширения бронхов и сильного противовоспалительного, иммунного сдвига в сторону регуляторных Т-клеток (PMID 22461771-эра фармакологии VPAC; PMID 730072 для кинетики). Поскольку естественный VIP разрушается в течение 1-2 минут DPP-4 и нейтральной эндопептидазы, его нельзя принимать перорально или как однократную дозу; реальное применение — это компаундированная интраназальная спрей по 50 мкг на нажатие 1-4 раза в день в протоколе Shoemaker CIRS, вдыхаемый aviptadil для легочной гипертензии (PMID 12727925, 18978135), или повышающаяся внутривенная доза aviptadil для дыхательной недостаточности. Самое большое рандомизированное исследование, TESICO (PMID 37348524), не обнаружило пользы для выживаемости при COVID-19. VIP не одобрен FDA или EMA; приведенные здесь данные о подкожной реconstитуции являются только образовательной справочной информацией.
Реconstитуировать: Добавить 2 мл бактериостатической воды → 2.5 мг/мл концентрация.
Типовая доза: 50 мкг на дозу, 1-4 раза в день (внутриназально на практике)
Легкое измерение: На 2,5 мг/мл, 1 единица = 0,01 мл = 0,0250 мг (25 мкг)на шприце U-100 для инсулина.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранится замороженным при -20 °C и защищен от света. После восстановления VIP чувствителен: храните в холодильнике при 2-8 °C и используйте в течение примерно 30 дней; компаундированные спреи для внутриназального применения VIP обычно имеют срок годности 30-60 дней после вскрытия. Не замораживайте восстановленный раствор и избегайте повторного нагревания.
Период полураспада: Примерно 1-2 минуты в плазме; быстро расщепляется DPP-4 и нейтральной эндо-пептидазой, поэтому требуется частое применение или непрерывная инфузия.
Путь введения: Реальный мир: внутриназальный спрей 50 мкг (CIRS) или внутривенный/ингаляционный авиптадил. Подкожное восстановление на этой странице является только образовательной моделью.
Статус: Не одобрено FDA или EMA. Авиптадил является экспериментальным с орфанным статусом; использование CIRS является вне утвержденных показаний. Только для исследовательских/образовательных целей.
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть восстановлен осторожно. Вибрация пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2 мл бактерицидной воды в стерильный шприц.
Постепенно введите воду вдоль внутренней стенки 5 мг флакона VIP; никогда не направляйте поток прямо на лиофилизированный осадок и не взбалтывайте.
Аккуратно помешивайте или покатывайте флакон до тех пор, пока раствор не станет полностью прозрачным; результат — 2,5 мг/мл, что равно 25 мкг на единицу шприца U-100.
Храните в холодильнике при 2-8 °C и набирайте 2 единицы (50 мкг) на дозу; повторяйте в соответствии с выбранным частотой (например, 2 единицы до 4 раз в день). Используйте в течение примерно 30 дней.
Образовательное примечание: клинически VIP вводится внутриназально (50 мкг на спрей) или, как авиптадил, внутривенной инфузией — эти подкожные данные являются только справочными. Для образовательной модели подкожного введения вводите медленно в повернутую область, затем подождите несколько секунд перед извлечением иглы.
Интерактивный калькулятор шприца VIP
В настоящее время визуализируется 5 мг флакон, восстановленный с 2 мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет восстановления: 5 мг сухого порошка в 2 мл воды дает 2,50 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250 мкг, вытяните до 10,0 единиц (10 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный шприц U-100 для инсулина, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 5 мг флакона.
Виалы пептидов (VIP, по 5 мг):
- checkПри 50 мкг × 4 дозы в день модель использует около 1,4 мг в неделю.
- check8-недельный курс: ~11,2 мг использовано — планируйте ~3 флакона.
- check12-недельный курс: ~16,8 мг использовано — планируйте ~4 флаконов.
- check16-недельный курс: ~22,4 мг использовано — планируйте ~5 флаконов, и сохраните один запасной, чтобы покрыть ~30-дневный срок стабильности восстановленного раствора.
Шприцы инсулина (U-100):
- checkОдин шприц 0,3-0,5 мл U-100 на дозу; при 4 дозах в день это 28 в неделю (каждая доза 50 мкг = 2 единицы).
- check8 недель: ~224 шприцов.
- check12 недель: ~336 шприцов.
- check16 недель: ~448 шприцов.
Бактериостатическая вода (бутылки 30 мл): Используйте 2 мл на ампулу для разведения.
- checkКаждый флакон 5 мг восстанавливается 2 мл, давая 2,5 мг/мл (25 мкг на единицу).
- checkКурсы на 8-16 недель используют всего ~6-10 мл — одна бутылка 30 мл покрывает все курсы.
- checkВыбросьте открытую бутылку через около 28 дней или в соответствии с этикеткой производителя.
Стерильные ватные тампоны: очистите пробку виалы и место инъекции перед каждой дозой.
- checkОколо 2 тампонов на дозу (верхняя часть флакона и кожа) ≈ 56 в неделю.
- check8 недель: ~450 тампонов (2-3 коробки по 200).
- check12 недель: ~670 тампонов (примерно 4 коробки по 200).
- check16 недель: ~900 тампонов (примерно 5 коробок по 200).
О VIP
VIP (вазоактивный интестинальный пептид) — это 28-аминокислотный нейропептид, который активирует рецепторы VPAC1 и VPAC2 и повышает цАМФ, вызывая вазодилатацию, бронходилатацию и сильный противовоспалительный, регулирующий сигнал Т-клеток [2][3]. Клинически он НЕ вводится подкожно: в протоколе Shoemaker CIRS это компаундированный внутриназальный спрей, доставляющий 50 мкг на нажатие, используемый один-четыре раза в день [8], а синтетическая версия авиптадила вводилась ингаляционно при легочной гипертензии [4][5] и внутривенной инфузией при дыхательной недостаточности [6]. Подкожные данные восстановления ниже являются только образовательной справочной величиной, отражающей, как эта страница моделирует каждый компонент в общей шкале единиц.\n\nЭтот руководство моделирует 5 мг флакона VIP, восстановленного 2 мл бактерицидной воды (2,5 мг/мл, то есть 25 мкг на единицу шприца U-100), так что доза 50 мкг соответствует чисто 2 единицам на шприце U-100. Титрование в протоколах VIP осуществляется по частоте, а не по увеличению количества на дозу: многие пациенты CIRS начинают с 50 мкг один раз в день, чтобы проверить переносимость, а затем увеличивают до 50 мкг до четырех раз в день.\n\nЧастота: до четырех раз в день (моделируется здесь как подкожное введение; 50 мкг на спрей в реальных условиях использования CIRS). Поскольку естественный VIP имеет период полураспада ~1-2 минуты [1], частое применение является неотъемлемой частью протокола. VIP/авиптадил не одобрен FDA или EMA и представлен здесь исключительно в образовательных целях.
Механизм действия (MOA)
VIP — это 28-аминокислотный нейропептид семейства секретина/глюкагона, кодируемый геном VIP на хромосоме 6 и выделяемый из энтерных, автономных и центральных нейронов, где он в основном действует как паракринный сигнал, а не как циркулирующий гормон [1]. Он связывается с двумя рецепторами класса II, VPAC1 и VPAC2, с наномолярной аффинностью. Оба преимущественно связаны с Gαs, активируя аденилатциклазу, повышая уровень циклического АМФ внутри клетки и включая протеинкиназу A (с вторичной фосфолипазой C/кальциевой сигнализацией); ось циклического АМФ/протеинкиназы A является основным путем для последующих эффектов VIP [2]. VPAC1 преобладает на Т-клетках, макрофагах и альвеоларных клетках II типа в легких, тогда как VPAC2 концентрируется в гладких мышцах сосудов и дыхательных путей, энтерных нейронах и супрахиазматическом ядре, где VIP синхронизирует циркадные ритмы [2].\n\nФункционально VIP — мощный вазодилататор и бронходилататор, а также широкий модулятор иммунитета. Через VPAC1 и путь циклического АМФ/протеинкиназы A он подавляет провоспалительные медиаторы, такие как TNF-α, IL-6 и IL-12, стимулирует IL-10, смещает Т-клетки от Th1 к Th2 и индуцирует регуляторные Т-клетки и толерогенные дендритные клетки [3]. В легких, aviptadil связывается с VPAC1 на альвеоларных клетках II типа, поддерживает производство поверхностно-активного вещества, блокирует апоптоз, вызванный каспазой-3, и снижает выброс цитокинов, что является основанием для тестирования его при острой дыхательной недостаточности и легочной гипертензии [4][5][7].\n\nФармакокинетика определяет дозировку VIP. Нативный VIP имеет исключительно короткий период полураспада в циркуляции около 1-2 минут; классические исследования инфузии у человека измерили время исчезновения около одной минуты, с метаболической очисткой около 9 мл/кг/мин, потому что плазменная и эндотелиальная ДПП-4 и нейтральная эндо-пептидаза быстро расщепляют пептид [1]. Нет значимой биодоступности при пероральном применении. Следовательно, реальные методы доставки используют пути, обходящие этот ограничение: компаундированную интраназальную спрей (50 мкг на нажатие, 1-4 раза в день) для прямого контакта с слизистыми оболочками и экспозиции вблизи ЦНС по протоколу Shoemaker CIRS [8][9]; аэрозольный aviptadil для селективного легочного вазодилатации при легочной артериальной гипертензии [4][5]; и непрерывное или увеличивающееся внутривенное введение aviptadil в течение нескольких дней при дыхательной недостаточности при COVID-19 [6][7]. Стабилизированные аналоги (например, связанные с эластином или избирательные агонисты VPAC2) разрабатываются специально для удлинения этого периода полураспада.\n\nСхема подкожного восстановления VIP на этой странице — это образовательная конвенция, используемая на этом сайте, а не клинически проверенный метод доставки VIP. VIP/aviptadil не одобрен FDA или EMA, и его использование в CIRS основано на открытых, наблюдательных данных из нишевой литературы [6][8].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starПетков и коллеги (2003, Journal of Clinical Investigation) обнаружили, что пациенты с первичной легочной гипертензией были дефицитны в VIP в сыворотке крови и тканях легких, и что ингаляционная замена VIP (около 200 мкг/день в течение 12-24 недель) снижала среднее давление в легочной артерии, улучшала сердечный выброс и насыщение смешанной венозной крови, а также увеличивала расстояние, пройденное за 6 минут, в небольшой открытой группе, без документированных побочных эффектов [4].
- starЛехте и коллеги (2008, European Respiratory Journal) дали однократную дозу 100 мкг ингаляционного aviptadil 20 пациентам с хронической легочной гипертензией во время правожелудочковой катетеризации и наблюдали небольшое, временное, но статистически значимое селективное легочное вазодилатацию с улучшением объема ударов и насыщения смешанной венозной крови, при этом отмечая, что эффект был умеренным и кратковременным [5].
- starИсследование TESICO (Браун и др., 2023, Lancet Respiratory Medicine), крупное рандомизированное контролируемое исследование внутривенного aviptadil при осточной гипоксемической дыхательной недостаточности, связанной с COVID-19, не обнаружило значимой клинической пользы: смертность составила 37% с aviptadil против 36% с плацебо, и данные безопасности остановили анализ aviptadil из-за бесполезности — наиболее строгие доказательства эффективности VIP до сих пор и отрицательный результат [6].
- starРанние не контролируемые и случаев-контрольные отчеты в ходе пандемии (суммированные Мукерджи и др., 2021, Environmental Science and Pollution Research) предполагали, что aviptadil может защитить альвеоларные клетки II типа и снизить повреждение легких, вызванное цитокинами, но эти сигналы не были подтверждены после того, как была опубликована окончательная рандомизированная проба [6][7].
- starШоумейкер, Хаус и Райан (2013, Health) сообщили в открытой серии, что интраназальный VIP (50 мкг на распыление) у пациентов CIRS был связан с нормализацией маркеров воспаления, таких как TGF-β1, MMP-9, C4a и VEGF, и улучшением чувствительности к контрасту визуального восприятия; это наблюдательные данные, предоставленные одним исследователем из журнала низкого влияния, и не были независимо воспроизведены в контролируемых испытаниях [8].
- starШоумейкер и коллеги (2017, Internal Medicine Review) использовали последовательные объемные магнитно-резонансные томографии мозга, чтобы сообщить, что интраназальный VIP был связан с восстановлением объема в нескольких атрофических ядрах серого вещества у пациентов CIRS, снова как не контролируемые наблюдательные данные, которые требуют подтверждения [9].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о слабых побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningСистемное расширение сосудов может вызвать гипотонию, покраснение лица, тепло, головную боль и рефлекторную тахикардию или сердцебиение; эти эффекты наиболее актуальны при внутривенном aviptadil и были среди известных эффектов, управляемых в исследовании TESICO [6].
- warningДиарея — это известный эффект, ограничивающий дозу VIP, согласуется с его ролью в стимуляции секреции воды и электролитов в кишечнике (пептид был впервые выделен из кишечника и является медиатором водяной диареи, связанной с VIPом) [6].
- warningИнтраназальный VIP может вызывать местное раздражение носа, насморк, жжение или временную головокружение сразу после распыления; в литературе CIRS также описываются ранние обострения симптомов при начале VIP до завершения других шагов [8].
- warningВ протоколе Шоумейкера VIP предназначен как последний этап после удаления MARCoNS в носу и нормализации чувствительности к контрасту зрения; использование его слишком рано сообщается о ухудшении симптомов, подчеркивая, что это не самостоятельная терапия [8][9].
- warningОсторожность или избегание рекомендуется людям с низким артериальным давлением, недавними сердечными событиями, значительной аритмией или принимающим другие вазодилататоры/антигипертензивы, учитывая добавочные эффекты артериального давления и частоты сердечных сокращений; безопасность в период беременности и лактации не установлена.
- warningПриблизительно 1-2 минутный период полураспада в плазме означает, что системное воздействие от любой дозы кратковременно, но также требует частого применения или инфузии; внутривенное введение требует мониторинга гемодинамики [1][6].
- warningОкончательные рандомизированные доказательства (TESICO) показали отсутствие пользы для выживаемости при дыхательной недостаточности, вызванной COVID-19, поэтому заявленные широкие терапевтические преимущества за пределами изученных условий не подтверждаются контролируемыми испытаниями [6].
- warningСтатус регулирования/исследования: VIP/aviptadil не одобрен FDA или EMA ни для какого показания; aviptadil имеет только орфан-драг-дизайнации, использование CIRS является вне-индикационной компаундированной терапией, и долгосрочные данные о безопасности человека ограничены — рассматривайте это как информацию для исследований/обучения.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не клинически подробно описано.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть руки или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью салфеток с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Чередование мест
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцевания тканей.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза VIP?expand_more
Самая часто цитируемая доза VIP — 50 мкг на интраназальный спрей, используемый 1–4 раза в день, по протоколу CIRS Ричи Шоумейкера; титрование происходит по частоте, а не по увеличению дозы на прием. Как синтетический препарат авиптадил, VIP вдыхался примерно в количестве 100–200 мкг/сутки при легочной гипертензии и вводился постепенно увеличивающимися внутривенными инфузиями при дыхательной недостаточности. Доза 50 мкг на прием, моделируемая на этой странице (2 единицы 5-мг флакона, разведенного в 2 мл), является образовательной подкожной ссылкой, а не рецептом.
Одобрен ли VIP FDA?expand_more
Нет. VIP и его синтетическая форма авиптадил (RLF-100/ZYESAMI) не одобрены FDA или EMA ни для какого применения. Авиптадил получил статус лекарства для редких заболеваний для ОРДС и легочной гипертензии и изучался в условиях экстренных/исследовательских путей для коронавируса, но окончательный рандомизированный клинический TESICO-испытание не выявил преимущества по выживаемости. Интраназальный VIP для CIRS — это внеупотребительное лечение, поддерживаемое только данными открытых наблюдений. Все здесь образовательно и не является медицинской рекомендацией.
Как реабсорбировать VIP для образовательного протокола?expand_more
Для реабсорбции VIP в этом моделировании наберите 2 мл бактерицидной воды и медленно добавьте ее по стенке 5-мг флакона, затем осторожно помешивайте до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Это даст 2,5 мг/мл, или 25 мкг на единицу шприца U-100, поэтому доза 50 мкг составляет 2 единицы. Храните в холодильнике при 2–8 °C и используйте в течение примерно 30 дней. В реальном применении VIP вводится интраназально или внутривенно, поэтому это чистая ссылка на измерение.
Какова период полураспада VIP?expand_more
У естественного VIP очень короткая плазменная период полураспада около 1–2 минут; классические исследования инфузии у человека измеряли время исчезновения около одной минуты, потому что DPP-4 и нейтральная эндо-пептидаза быстро расщепляют пептид. Эта кратковременность и является причиной того, что терапевтическое использование зависит от частого интраназального дозирования или непрерывной внутривенной инфузии вместо одного введения, и почему разрабатываются более долгоживущие стабилизированные аналоги.
Какие основные побочные эффекты VIP и безопасен ли он?expand_more
Общие побочные эффекты VIP связаны с его действием как вазодилататора и секреторного желудочно-кишечного средства: гипотония, покраснение, головная боль, сердцебиение и диарея, в основном при внутривенном авиптадиле; интраназальное применение может вызывать местную раздраженность носа или временную головокружение. Его следует использовать осторожно при низком артериальном давлении, недавних сердечных событиях или других вазодилататорах, и не установлено, что он безопасен во время беременности. Поскольку это экспериментальный препарат и не одобрен регулирующими органами, долгосрочная безопасность не полностью изучена.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по реинфузии, измерению и хранению VIP, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Образовательные научные руководства только. Лиофилизированные пептиды — это экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследовательским применением.
Академические ссылки и цитирования исследований
Domschke S, Domschke W, Bloom SR, Mitznegg P, Mitchell SJ, Lux G, Strunz U. Вазоактивный интестинальный пептид у человека: фармакокинетика, метаболические и циркуляторные эффекты. Gut. 1978;19(11):1049-1053. Просмотр научной статьи →
Couvineau A, Laburthe M. Механизмы, участвующие в активации и регуляции VPAC-рецепторов: уроки фармакологических и мутагенезных исследований. Front Endocrinol (Lausanne). 2012;3:129. Просмотр научной статьи →
Delgado M, Ganea D. Вазоактивный интестинальный пептид: нейропептид с множественными иммунными функциями. Amino Acids. 2013;45(1):25-39. Просмотр научной статьи →
Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R, et al. Вазоактивный интестинальный пептид как новое лекарство для лечения первичной легочной гипертензии. J Clin Invest. 2003;111(9):1339-1346. Просмотр научной статьи →
Leuchte HH, Baezner C, Baumgartner RA, et al. Ингаляция вазоактивного интестинального пептида при легочной гипертензии. Eur Respir J. 2008;32(5):1289-1294. Просмотр научной статьи →
Brown SM, et al (TESICO/ACTIV-3b). Интравенозный авиптадил и ремдесивир для лечения гипоксической дыхательной недостаточности, связанной с COVID-19, в США (TESICO): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Lancet Respir Med. 2023;11(9):791-803. Просмотр научной статьи →
Mukherjee T, Behl T, Sharma S, et al. Ожидаемая фармакологическая роль Авиптадила при COVID-19. Environ Sci Pollut Res Int. 2021;29(6):8109-8125. Просмотр научной статьи →
Shoemaker RC, House D, Ryan JC. Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) исправляет хроническое воспалительное синдром (CIRS), приобретенное после воздействия водоповрежденных зданий. Health. 2013;5(3A):396-401. Просмотр научной статьи →
Shoemaker R, Katz D, Ackerley M, et al. Интраназальный VIP безопасно восстанавливает объем нескольких ядер серого вещества у пациентов с CIRS. Internal Medicine Review. 2017;3(4):1-14. Просмотр научной статьи →