Таблица дозировки тедуглютида, график и протокол разведения
Таблица дозировки Тедуглютида и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Стандарт 0.05 мг/кг — взрослый 50 кг | 2500 мкг (2.5 мг) | 25 единиц (0.25 мл) |
| Стандарт 0.05 мг/кг — взрослый 70 кг (~3.5 мг) | 3500 мкг (3.5 мг) | 35 единиц (0.35 мл) |
| Стандарт 0.05 мг/кг — взрослый 90 кг | 4500 мкг (4.5 мг) | 45 единиц (0.45 мл) |
| Повреждение почек (eGFR <60): 0.025 мг/кг — 70 кг | 1750 мкг (1.75 мг) | 18 единиц (0.17 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 0.5 мл
Краткие сведения
Тедуглютид (Gattex, Revestive) — аналог глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2), устойчивый к DPP-4, и агонист рецептора GLP-2, одобренный для синдрома короткого кишечника (SBS) у пациентов, зависящих от парентерального питания. Он связывается с рецепторами GLP-2 в кишечнике, чтобы высвобождать IGF-1, KGF и оксид азота, расширяя площадь слизистой оболочки, повышая кровоток в кишечнике и замедляя опорожнение желудка, так что кишечник всасывает больше жидкости и питательных веществ (PMID 22982184). Стандартная доза — 0.05 мг/кг подкожно один раз в день, около 3.5 мг для взрослого 70 кг, уменьшенная до 0.025 мг/кг при умеренной или тяжелой почечной недостаточности. В 24-недельном исследовании STEPS 63% пациентов, получавших лечение, сократили парентеральное питание на 20% или более против 30% на плацебо (PMID 22982184). Поскольку он трофический для кишечника, требуется колоноскопия до начала лечения и периодический мониторинг полипов, заболеваний желчевыводящих путей и поджелудочной железы. Это препарат только по рецепту; приведенные здесь цифры предназначены для образовательных целей, а не для медицинских рекомендаций.
Реconstитуировать: Добавить 0.5 мл бактериостатический водный 10 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 0.05 мг/кг/день ИМ (~3.5 мг/день для взрослого весом 70 кг)
Легкое измерение: На 10 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.1 мг (100 мкг) на шприце U-100 для инсулина.
Хранение: Лиофилизированные одноразовые флаконы хранят при контролируемой комнатной температуре, 20-25 °C, защищенные от света; не замораживать. После разведения раствор следует использовать в течение примерно 3 часов и хранить при комнатной температуре (торговый продукт после смешивания не охлаждается или не замораживается). Для образовательной модели бактериостатической воды храните любой оставшийся раствор в холодильнике при 2-8 °C и утилизируйте в соответствии с указаниями одноразового использования.
Период полураспада: ~2 часа у здоровых испытуемых (~1,3 ч у SBS); биологическая период полураспада 2-3 ч против ~7 мин для исходного GLP-2, с ~88% подкожной биодоступностью и без накопления.
Путь: Подкожная инъекция один раз в день (живот, бедро или верхняя часть руки), чередуя места; флакон 5 мг разведен 0,5 мл разбавителя до 10 мг/мл, используется в течение примерно 3 часов.
Статус: Прописной биологический препарат. Одобрено FDA как Gattex (взрослые 2012 г.; дети ≥1 год 2019 г.) и EMA как Revestive (2012 г.) для короткого кишечника.
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть правильно разведен. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 0,5 мл разбавителя (стерильная вода для инъекций клинически; бактериостатическая вода в этой образовательной модели) в стерильный шприц — это соответствует предварительно заполненному шприцу с разбавителем, поставляемому вместе с коммерческим флаконом Gattex/Revestive 5 мг.
Введите 0,5 мл медленно вдоль внутренней стенки флакона 5 мг тедуглютида; не направляйте поток на порошковую массу и не встряхивайте — интенсивное перемешивание может денатурировать пептид и вызвать пенообразование.
Оставьте флакон на около 30 секунд, затем осторожно покатайте его между ладонями, пока порошок полностью не растворится и раствор станет прозрачным и бесцветным; результат 10 мг/мл, то есть 100 мкг на единицу шприца для инсулина.
Наберите назначенный объем в зависимости от веса тела: 3500 мкг ≈ 35 единиц для взрослого весом 70 кг, 2500 мкг ≈ 25 единиц при 50 кг, 4500 мкг ≈ 45 единиц при 90 кг, и 1750 мкг ≈ 18 единиц для почечной скорректированной дозы 0,025 мг/кг.
Обработайте место подкожной инъекции (живот, бедро или верхняя часть руки), введите в течение примерно 3 часов после разведения и утилизируйте все остатки — лицензированный продукт предназначен только для однократного использования и не сохраняется для многодозового хранения.
Интерактивный калькулятор шприца Тедуглютида
В настоящее время просматривается 5 мг флакон, разведенный с 0.5 мл бактериостатической воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отображать единицы шприца.
Расчет разведения: 5мг сухого порошка в 0.5мл воды дает 10.00 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 2.5 единиц (3 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательная справочная визуализация. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1.0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактериостатической воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 5 мг флакона.
Виалы пептидов (Тедуглютид, 5 мг каждая):
- check8 недель при 0.05 мг/кг/день для взрослого весом ~70 кг (3.5 мг/доза, одноразовые флаконы) ≈ 56 флаконов
- check12 недель ≈ 84 флаконов
- check16 недель ≈ 112 флаконов — каждый флакон 5 мг является одноразовым и выбрасывается после одной инъекции, поэтому использование масштабируется 1 флакон в день независимо от веса тела до ~100 кг
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkЕжедневное дозирование: 7 шприцев в неделю
- check8 недель ≈ 56 шприцев; 12 недель ≈ 84 шприцев
- check16 недель ≈ 112 шприцев — при 10 мг/мл каждая единица составляет 100 мкг, поэтому доза для взрослого весом 70 кг составляет ~35 единиц, что хорошо укладывается в один шприц
Бактериостатический водный раствор (бутылки 30 мл): Используйте 0.5 мл на ампулу для разведения.
- check8 недель (56 флаконов × 0.5 мл) ≈ 28 мл ≈ 1 бутылка
- check12 недель ≈ 42 мл ≈ 2 бутылки
- check16 недель ≈ 56 мл ≈ 2 бутылки — обратите внимание, что лицензированный продукт вместо этого поставляется одноразовыми шприцами с 0.5 мл стерильной водой для инъекций, а не многодозовой бактериостатической водой
Стерильные ватные тампоны:
- check1-2 тампонов на дозу (верхняя часть флакона + место инъекции)
- check8 недель ≈ 60-115 тампонов; 12 недель ≈ 85-170 тампонов
- check16 недель ≈ 115-225 тампонов; чередуйте места инъекции и держите дополнительные для подготовки места
О Тедуглютиде
Тедуглютид (торговые названия Gattex в США и Revestive в ЕС) — рекомбинантный аналог 33 аминокислот глюкагон-подобного пептида 2 (GLP-2) и избирательный агонист рецептора GLP-2, используемый для лечения короткого кишечника (SBS) у пациентов, зависящих от парентерального питания [1][2]. Он отличается от естественного человеческого GLP-2 единственной заменой аланина на глицин в положении 2, что блокирует деградацию дипептидилпептидазой 4 (DPP-4) и удлиняет его биологическую период полураспада с примерно 7 минут до 2-3 часов [3]. В отличие от большинства пероральных или местных соединений, перечисленных на этом сайте, реальный путь тедуглютида уже подкожный, поэтому приведенные ниже данные о разведении тесно соответствуют клинической практике.\n\nОдобренная доза тедуглютида составляет 0,05 мг/кг, вводимая подкожно один раз в день, около 3,5 мг/день для взрослого весом 70 кг. Этот руководство моделирует коммерческий флакон 5 мг одноразового использования, разведенный 0,5 мл разбавителя (10 мг/мл), та же концентрация, используемая клинически, так что дозы попадают чисто на шприц U-100 для инсулина: доза для взрослого весом 70 кг (3500 мкг) составляет 35 единиц, доза для веса 50 кг (2500 мкг) составляет 25 единиц, а доза для веса 90 кг (4500 мкг) составляет 45 единиц. Пациенты с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности (eGFR ниже 60 мл/мин/1,73 м²) получают половину дозы, 0,025 мг/кг [1]. Обратите внимание, что лицензированный продукт разводится одноразовой стерильной водой для инъекций, поставляемой в предварительно заполненном шприце, а не бактериостатической водой.\n\nЧастота: один раз в день в одно и то же время, чередуя места инъекции среди живота, бедер и верхней части рук; разведенный раствор используется в течение примерно 3 часов. Тедуглютид одобрен FDA и EMA по назначению, и эта страница — образовательное руководство по дозированию, а не медицинская рекомендация.
Механизм действия (MOA)
Тедуглютид — это рекомбинантный аналог глюкагоноподобного пептида-2 (GLP-2), состоящий из 33 аминокислот, который выделяется энтероэндокринными L-клетками дистального подвздошного кишечника и толстой кишки после еды [3]. Нативный GLP-2 быстро инактивируется дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), которая разрезает N-концевую His-Ala дипептид; тедуглютид заменяет аланин в положении 2 на глицин, что делает его устойчивым к DPP-4 и увеличивает его биологический период полувыведения с примерно 7 минут до около 2-3 часов [3][4]. Эта единственная изменение делает возможным применение один раз в день.\n\nМеханизм действия: тедуглютид связывается с рецептором GLP-2, который является G-белковым рецептором, экспрессируемым на подэпителиальных миофибробластах, энтерических нейронах и энтероэндокринных клетках, а не на самих всасывающих энтероцитах [1][3]. Активация рецептора стимулирует локальное высвобождение последующих медиаторов, главным образом фактора роста, похожего на инсулин (IGF-1), фактора роста кератиноцитов (KGF) и оксида азота. Общий трофический эффект — увеличение высоты ворсинок и глубины крипт, расширение площади абсорбирующей слизистой оболочки, улучшение кровотока в кишечнике и портальной системе, замедление опорожнения желудка и снижение секреции желудочной кислоты [1][3]. Вместе эти действия повышают способность кишечника всасывать жидкость, электролиты и макронутриенты, что при коротком кишечнике приводит к снижению потребности в парентеральном питании и внутривенных жидкостях.\n\nФармакокинетика: тедуглютид вводится подкожно с высокой абсолютной биодоступностью около 88%. После дозы 0,05 мг/кг у пациентов с СБП достигаются пиковые концентрации плазмы (Cmax) около 36 нг/мл через 3-5 часов (Tmax) [1][4]. Экспозиция увеличивается пропорционально дозе от 0,05 до 0,4 мг/кг, и общая экспозиция одинакова при введении в живот, руку или бедро. Конечный период полувыведения составляет около 2 часов у здоровых людей и около 1,3 часа у пациентов с СБП, и препарат не накапливается при повторном ежедневном применении [1][4]. Плазменная клиренс (~123 мл/час/кг) приближается к скорости клубочковой фильтрации, что указывает на то, что тедуглютид выводится преимущественно почками; следовательно, доза уменьшается вдвое до 0,025 мг/кг у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной болезни [1].\n\nПоскольку тедуглютид — это настоящий пептид, вводимый подкожно, схема реconstitutions на этой странице отражает способ приготовления и доставки лекарства, в отличие от образовательных моделей подкожного введения, используемых в других местах этого сайта для пероральных или местных соединений. Трофический, пролиферативный механизм, делающий тедуглютид эффективным, также является основой для его основного сигнала безопасности: поскольку он стимулирует рост клеток слизистой оболочки, он предупреждает о ускорении роста опухолей, колоректальных полипов, кишечной непроходимости и заболеваний желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы, поэтому перед началом и во время терапии требуется колоноскопия и лабораторный мониторинг [1].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starВ ключевом 24-недельном, двойном слепом, плацебо-контролируемом фазе 3 исследовании STEPS (Jeppesen et al., Gastroenterology 2012), 63% (27 из 43) взрослых с СБП-инвалидностью, получавших тедуглютид 0,05 мг/кг/сут, достигли снижения на 20% или более в неделю парентерального обеспечения на 20-й и 24-й неделях, против 30% (13 из 43) на плацебо (p = 0,002), с средним снижением объема парентерального обеспечения около 4,4 л/неделю при тедуглютиде [2].
- starРанее проведенное рандомизированное фазе 3 исследование дозировки, суммарно представленное Jeppesen (Therap Adv Gastroenterol 2012), сообщило о частоте ответа 46% (16 из 35) при 0,05 мг/кг/сут против 6% (1 из 16) на плацебо, и несколько пациентов достигли полной независимости от парентерального обеспечения, включая лиц, которые были зависимыми в течение 6,5 и 25 лет [3].
- starВ долгосрочном исследовании STEPS-2 (Schwartz et al., Clinical and Translational Gastroenterology 2016), пациенты, получавшие лечение в течение до 30 месяцев, показали 93% ответа среди завершивших исследование и среднее снижение парентерального обеспечения около 7,6 л/неделю (66%); 13 пациентов (20% от завершивших) достигли полной энтеральной автономии и полностью прекратили парентеральное обеспечение [6].
- star24-недельное фазе 3 исследование педиатрической группы (Kocoshis et al., JPEN 2020) случайным образом распределило детей в возрасте 1-17 лет с СБП-ИФ на тедуглютид 0,025 или 0,05 мг/кг/сут или стандарт лечения; все 59 enrolled пациентов завершили исследование, и тедуглютид вызвал значительное снижение парентерального обеспечения относительно базового уровня, поддерживая расширение FDA в 2019 году на детей в возрасте 1 года и старше [5].
- starФармакокинетическое моделирование в популяции среди здоровых участников и пациентов с СБП и болезнью Крона (Marier et al., J Clin Pharmacol 2010) подтвердило однокомпартментную модель с весозависимым клиренсом и конечным периодом полувыведения порядка 1-3 часов, предоставляя количественную основу для весозависимого (мг/кг) дозирования вместо фиксированного [4].
- starВо всех контролируемых исследованиях наиболее постоянным преимуществом было клинически значимое снижение дней и объема парентерального питания, с подмножеством пациентов, которые получили один или более дополнительных дней в неделю без парентерального обеспечения, результат, тесно связанный с качеством жизни в этой группе [2][6].
- starРегулирующие органы сочли накопленные данные фазы 3 достаточными для одобрения: FDA одобрило Gattex для взрослых в декабре 2012 года и для детей в возрасте 1 года и старше в 2019 году, а EMA одобрило Revestive в августе 2012 года для пациентов в возрасте 1 года и старше, которые стабилизировались после адаптации кишечника [1][7].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы титрования представляет собой наиболее эффективное вмешательство для ограничения побочных эффектов.
- warningНаиболее частые нежелательные реакции (частота 10% или выше) в контролируемых испытаниях были боль в животе (~30%), тошнота (~23%), инфекция верхних дыхательных путей (~21%), вздутие живота (~20%) и реакции в месте инъекции, такие как боль, отек или сыпь (~13%); рвота и периферическая отечность также часто встречаются [1].
- warningУскорение роста опухолей является основным предупреждением: так как тедуглютид трофичен для кишечника, он может стимулировать рост существующей опухоли. Лекарство должно быть прекращено, если обнаружено активное желудочно-кишечное рак, и лечение пациентов с историей рака ЖКТ требует тщательной оценки риска и пользы [1].
- warningКолоректальные полипы: необходимо проведение колоноскопии (или альтернативной визуализации) для выявления и удаления полипов перед началом терапии и периодически во время лечения (например, в конце первого года, затем не реже одного раза в 5 лет), отражающее пролиферативный механизм [1].
- warningКишечная или стомальная непроходимость может возникнуть; тедуглютид должен быть временно прекращен во время острого эпизода непроходимости и возобновлен только после устранения непроходимости [1].
- warningБилиарные и панкреатические заболевания: были зарегистрированы заболевания желчного пузыря (холецистит, холелитиаз), билиарная непроходимость и панкреатит. Уровень печеночных ферментов проверяют на начальном этапе и рекомендуется лабораторный мониторинг (включая билирубин, липазу и амилазу) примерно каждые 6 месяцев, с клинической оценкой при наличии отклонений [1].
- warningПерегрузка жидкостью: за счет усиления всасывания жидкости тедуглютид может вызвать задержку жидкости, которая может спровоцировать или усугубить сердечную недостаточность, поэтому парентеральное обеспечение должно быть уменьшено и скорректировано, а не продолжаться без изменений, и следует контролировать кардиоваскулярное состояние [1].
- warningПочечный клиренс доминирует в выведении, поэтому пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной болезни требуется снижение дозы на 50% до 0,025 мг/кг/сут; доза также индивидуализируется у педиатрических пациентов [1][4].
- warningСтатус регулирования: тедуглютид — это лекарство, отпускаемое только по рецепту (FDA-одобрено Gattex 2012/2019; EMA-одобрено Revestive 2012), которое применяется под наблюдением специалиста. Это не является препаратом без рецепта или исследовательским средством, и приведенные здесь цифры являются образовательными, а не заменой информации по назначению или клиническому лечению [1][7].
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите непосредственно в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть руки или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45-90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест инъекций
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза Тедуглютида?expand_more
Одобрённая доза Тедуглютида составляет 0,05 мг/кг массы тела, вводимая подкожно один раз в день, что составляет примерно 3,5 мг/день для взрослого весом 70 кг, 2,5 мг/день при весе 50 кг и 4,5 мг/день при весе 90 кг. Доза остаётся неизменной с самого начала (нет постепенного увеличения дозы), но снижается до 0,025 мг/кг/день у пациентов с умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной болезни, так как препарат выводится преимущественно через почки. Дети в возрасте 1 года и старше также получают дозу 0,05 мг/кг один раз в день.
Согласован ли Тедуглютид с FDA?expand_more
Да. FDA одобрил Тедуглютид как Gattex в декабре 2012 года для взрослых с синдромом короткого кишечника (SBS), зависящих от парентерального питания, а в 2019 году расширил одобрение на детей в возрасте 1 года и старше. Он также одобрен EMA в ЕС как Revestive (разрешён в августе 2012 года). Тедуглютид — это биологический препарат, который используется только по назначению специалиста; это не лекарство без рецепта, и эта страница является образовательной справкой, а не медицинским советом.
Как Тедуглютид разводят и применяют?expand_more
Коммерческий флакон с 5 мг одноразовой дозы разводится 0,5 мл стерильного раствора без консервантов для инъекций (поставляется в предварительно заполненном шприце), образуя раствор 10 мг/мл. Добавьте разбавитель медленно по стенке флакона, оставьте на несколько секунд, затем осторожно покрутите, никогда не встряхивайте, пока он не станет прозрачным. Наберите дозу, соответствующую весу, и введите подкожно в живот, бедро или верхнюю часть руки в течение примерно 3 часов, чередуя места инъекций, и утилизируйте остаток. На шприце U-100 с 10 мг/мл каждый единица равна 100 мкг, поэтому доза 3500 мкг составляет 35 единиц.
Каков период полураспада Тедуглютида?expand_more
У здоровых людей Тедуглютид имеет терминальный период полураспада около 2 часов, а у пациентов с синдромом короткого кишечника — около 1,3 часа. Его биологический период полураспада 2-3 часа намного длиннее, чем период полураспада естественного GLP-2, составляющий около 7 минут, потому что замена аланина на глицин в положении 2 препятствует разрушению DPP-4. Биодоступность при подкожном введении составляет около 88%, пиковые уровни достигаются через 3-5 часов, и препарат не накапливается при ежедневном применении, поэтому ежедневная инъекция поддерживает интестинотропический эффект, несмотря на короткий измеренный период полураспада.
Какие основные побочные эффекты и предупреждения по Тедуглютиду?expand_more
Наиболее частые побочные эффекты — боль в животе, тошнота, вздутие живота, верхняя респираторная инфекция, рвота, периферическая отёчность и реакции в месте инъекции. Поскольку Тедуглютид стимулирует рост клеток кишечника, он имеет важные предупреждения о ускорении роста опухолей и колоректальных полипов (необходимо проведение колоноскопии перед началом лечения и периодически во время него), обструкции кишечника или стомы, заболеваний желчевыводящих путей и поджелудочной железы, а также жидкостной перегрузки, которая может усугубить сердечную недостаточность. Регулярный лабораторный и радиологический контроль является частью стандартной терапии.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по реинфузии, измерению и хранению Тедуглютид, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Только образовательные исследования. Лиофилизированные пептиды — это экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для использования у людей, диагностики или терапии. Перед любым исследовательским применением проконсультируйтесь с лицензированным врачом.
Академические ссылки и цитирования исследований
GATTEX (тедуглютид) для инъекций, для подкожного применения — Инструкция по применению (DailyMed/FDA), Takeda Pharmaceuticals. Дозировка 0,05 мг/кг один раз в день; снижение дозы при почечной недостаточности; предупреждения и фармакокинетика. Просмотр научной статьи →
Jeppesen PB, Pertkiewicz M, Messing B, et al. Тедуглютид снижает потребность в парентеральном обеспечении у пациентов с коротким кишечником с недостаточностью кишечника (STEPS). Гастроэнтерология. 2012;143(6):1473-1481.e3. Просмотр научной статьи →
Jeppesen PB. Тедуглютид, новый аналог глюкагоноподобного пептида 2, в лечении пациентов с коротким кишечником. Therap Adv Gastroenterol. 2012;5(3):159-171. Просмотр научной статьи →
Marier JF, Mouksassi MS, Gosselin NH, et al. Фармакокинетика тедуглютида после повторных подкожных введений здоровым участникам и пациентам с коротким кишечником и болезнью Крона. J Clin Pharmacol. 2010;50(1):36-49. Просмотр научной статьи →
Kocoshis SA, Merritt RJ, Hill S, et al. Безопасность и эффективность тедуглютида у педиатрических пациентов с недостаточностью кишечника из-за короткого кишечника: 24-недельное, фаза III исследование. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2020;44(4):621-631. Просмотр научной статьи →
Schwartz LK, O'Keefe SJD, Fujioka K, et al. Долгосрочное применение тедуглютида для лечения пациентов с недостаточностью кишечника, связанной с коротким кишечником (STEPS-2). Clin Transl Gastroenterol. 2016;7(2):e142. Просмотр научной статьи →
Европейское агентство по лекарственным средствам. Revestive (тедуглютид) — EPAR / обзор лекарства. Лицензия на использование действительна по всей ЕС с 30 августа 2012 года, для короткого кишечника у пациентов в возрасте 1 года и старше. Просмотр научной статьи →