Таблица дозировки Ara-290, график и протокол редиспергирования
Таблица дозировки Ara-290 и график титрования
| Неделя | Ежедневная доза | Единицы (на инъекцию) (мл) |
|---|---|---|
| Неделя 1 | 2 мг (2000 мкг) | 25 единиц (0,25 мл) |
| Недели 2–8 (или до 16) | 4 мг (4000 мкг) | 50 единиц (0,50 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | 2 мл редиспергирования
Краткое руководство
ARA-290 (cibinetide) - это линейный пептид из 11 аминокислот, разработанный Антони Керами и Майкл Брайнс в программе Araim Pharmaceuticals из области геликса B эритропоэтина (EPO), сохраняющий защитную активность тканей через гетеродимерный рецептор beta-common (CD131)/рецептор EPO, не имея одномерного связывания рецептора EPO, ответственного за эритропоэз. Активация инната ремонтного рецептора подавляет прокалининговые цитокины, включая TNF-альфа и IL-6, уменьшает инфильтрацию лейкоцитов в поврежденные ткани и поддерживает выживание нейронов, эндотелия и мелких волокон без тромбоза, гипертонии или повышения уровня гемоглобина, которые ограничивают использование EPO. Исследователи изучают cibinetide для диабетической нейропатии мелких волокон, боли при саркоидозе, серповидно-клеточной вазоокклюзионной болезни, постоперационной воспалительной боли и хронической нейропатии почечной недостаточности. Фаза 2 клинических испытаний в саркоидозе и диабете описаны в PMID 25844947 (Heij 2012) и PMID 28258049 (Dahan 2013).
Редиспергировать: Добавить 2 мл бактериостатической воды → 8 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 4 мг один раз в день подкожно (2 мг в неделю — постепенное повышение дозы)
Легкое измерение: В 8 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.0800 мг (80 мкг)на шприце для инсулина U-100.
Хранение: Лиофилизированный, охлажденный или замороженный; после растворения хранить в холодильнике до 28 дней.
Период полувыведения из плазмы: Примерно 2 минуты при внутривенном введении; ткане-защитные эффекты все еще сохраняются в течение 24 часов и более благодаря устойчивым сигнальным каскадам внутриклеточных рецепторов.
Начало действия: Конечные точки боли и функции малых волокон обычно реагируют за 4–8 недель ежедневного подкожного дозирования в фазе 2; острые противовоспалительные эффекты на профили цитокинов обнаруживаются уже через несколько дней.
Регуляторный статус: Не одобрено FDA или EMA. Исследовательский в нескольких фазах 2, включая нейропатию саркоидоза, диабетическую нейропатию и серповидно-клеточную анемию; фаза 3 не завершена.
Эритропоэтическая безопасность: В отличие от ЭПО, цибинетид не повышает гемоглобин или гематокрит в исследованиях с различными дозами, что отражает избирательную сигнализацию через иннатаый ремонтный рецептор, а не классический гомодимерный EPOR.
Инструкция по редиспергированию и пошаговое смешивание
Лиофилизированный порошок должен быть правильно разведен. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 2,0 мл бактерицидной воды стерильным шприцом.
Медленно введите вдоль стенки флакона; избегайте образования пены.
Аккуратно помешивайте или покатывайте до полного растворения (не встряхивайте).
Медленно введите; подождите несколько секунд перед извлечением иглы.
Аспирация не требуется для подкожных инъекций; вводите медленно и равномерно[13].
Интерактивный калькулятор шприца Ara-290
В настоящее время визуализируется 16 мгфлакон, разведенный 2 мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчет растворения: 16мг сухого порошка в 2мл воды дает 8,00 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 3,1 единиц (3делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный визуальный справочник. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научно-математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 16 мг флакона.
Виалы пептидов (Ara-290, по 16 мг):
- verified8 недель ≈ 14 флаконов
- verified12 недель ≈ 21 флаконов
- verified16 недель ≈ 28 флаконов
Шприцы для инсулина (U-100):
- verifiedВ неделю: 7 шприцов (1/день)
- verified8 недель: 56 шприцов
- verified12 недель: 84 шприцов
- verified16 недель: 112 шприцов
Бактериостатическая вода (бутылки по 10 мл): Используйте 2,0 мл на виалу для редиспергирования.
- verified8 недель (14 флаконов): 28 мл → 3 × 10 мл бутылок
- verified12 недель (21 флакон): 42 мл → 5 × 10 мл бутылок
- verified16 недель (28 флаконов): 56 мл → 6 × 10 мл бутылок
Стерильные спиртовые тампоны: Один для пробки виалы + один для места инъекции каждый день.
- verifiedВ неделю: 14 тампонов (2/день)
- verified8 недель: 112 тампонов → рекомендовать 2 × коробки по 100 штук
- verified12 недель: 168 тампонов → рекомендовать 2 × коробки по 100 штук
- verified16 недель: 224 тампонов → рекомендовать 3 × коробки по 100 штук
О Ara-290
Ara-290 (cibinetide) — это пептид из 11 аминокислот, не стимулирующий эритропоэз, полученный из домена геликса-B эритропоэтина[1]. Он избирательно активирует иннатаый ремонтный рецептор (IRR), гетеродимер EPOR/CD131, чтобы способствовать противовоспалительным и ткане-защитным эффектам без стимуляции производства красных кровяных клеток[2]. Клинические испытания показали пользу для диабетической нейропатии и нейропатии, связанной с саркоидозом[3][4].
Образовательное руководство по растворению и ежедневному дозированию
Частота: Инъекция один раз в день подкожно. В клинических исследованиях использовалась цельевая терапевтическая доза 4 мг/день, дополнительной пользы при 8 мг не наблюдалось[3][5]. Начиная с 2 мг в первый неделю, можно оценить индивидуальную переносимость перед достижением поддерживающей дозы.
Механизм действия (MOA)
Эритропоэтин (ЭПО) изначально воспринимался как гематопоэтический фактор роста, который связывается с гомодимерным рецептором ЭПО на эритроидных предшественниках, чтобы стимулировать производство красных кровяных клеток. Брайнс и Серами в начале 2000-х годов обнаружили, что ЭПО имеет вторую, анатомически отличающуюся ткане-защитную активность, медиатируемую гетеромерным рецептором, состоящим из мономера рецептора ЭПО и общего β-рецептора (CD131), того же β-субъединицы, совместно используемой рецепторами IL-3, IL-5 и GM-CSF [1][2]. Этот гетеромерный рецептор усиливается в поврежденных и воспаленных тканях, но отсутствует в эритроидных предшественниках. ARA 290 (структурный фрагмент QEQLERALNSS, также известный как поверхностный пептид геликса B или пироглутамат-ЭПО) был разработан, чтобы воспроизвести поверхность ЭПО, взаимодействующую с ткане-защитным рецептором, при этом удаляя интерфейс связывания для гомодимерного эритропоэтического рецептора. В результате ARA 290 обладает ткане-защитной и противовоспалительной активностью без стимуляции эритропоэза, исключая тромботические и кардиоваскулярные риски, связанные с применением высоких доз рекомбинантного ЭПО [3]. Нижестоящая сигнализация через ткане-защитный рецептор включает активацию путей JAK2-STAT3, PI3K-Akt и NF-kB с общим противовоспалительным эффектом: снижение выделения TNF-альфа и IL-6 из активированных макрофагов, подавление инфильтрации нейтрофилов в модели повреждения и улучшение выживаемости нервных волокон, кардиомиоцитов и почечных канальцев под стрессом [4]. Период полувыведения подкожного ARA 290 составляет примерно 2 минуты, но рецептор-медиированные эффекты на защиту тканей сохраняются часы или дни, потому что пептид запускает устойчивые транскрипционные и защитные программы. Стандартный исследовательский путь — подкожная инъекция в живот, с ежедневным введением в течение 28 дней в большинстве опубликованных исследований. Обычные исследования включают нейропатию, связанную с саркоидозом, периферическую нейропатию при диабете, химиотерапевтическую периферическую нейропатию, дисфункцию автономной нервной системы при хронических воспалительных заболеваниях, а также эксплораторные работы в хронической болезни почек и моделях ишемического повреждения. Показатели результатов в опубликованных исследованиях включают список скрининга нейропатии малых волокон, краткую шкалу боли, количественную оценку плотности и длины нервных волокон на корнеальной конфокальной микроскопии (непрямой показатель системной нейропатии малых волокон), количественную оценку плотности интраэпидермальных нервных волокон на биопсии кожи и изменения HbA1c и липидного профиля в группах диабетиков [4][5][6]. Отмеченные преимущества включают статистически значимое снижение боли при нейропатии в подгруппах с умеренной до тяжелой болью, увеличение площади нервных волокон роговицы на конфокальной микроскопии после 28 дней, улучшение ответов на вопросы о функции автономной нервной системы и сохранение метаболических улучшений в течение нескольких недель после окончания 28-дневного курса дозирования. Нецелевой характер ARA 290 по отношению к эритропоэзу является его основным преимуществом по сравнению с рекомбинантным ЭПО и его аналогами (эпоэтин альфа, дарбепоэтин), которые исторически исследовались для нейропротективных применений, но ограничены повышением гематокрита, гипертонией и тромботическим риском, отражающими их эритропоэтическую активность. Разделив защиту тканей и эритропоэз через структурную инженерию, ARA 290 сохраняет терапевтический механизм, исключая дозозависимую гематологическую токсичность, которая привела к прекращению крупных исследований нейропротекции высоких доз ЭПО при инсульте. Короткий период полувыведения пептида из плазмы (примерно 2 минуты) и устойчивые последующие эффекты поддерживают режим ежедневного подкожного введения, аналогичный использованию многих короткодействующих пептидных биологических препаратов с рецептор-медиатированной тканевой задержкой.
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starХей и коллеги провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование ARA 290 у пациентов с саркоидозом и симптомами нейропатии малых волокон, демонстрируя снижение показателей боли и улучшение вопросников дисфункции автономной нервной системы в течение 28-дневного курса дозирования [4].
- starВ фазе 2b клинических исследований DOSARA принято 64 пациента с нейропатией мелких волокон, связанной с саркоидозом, случайным образом распределенных на плацебо или подкожное введение ARA 290 в дозе 1, 4 или 8 мг/день в течение 28 дней; группа с дозой 4 мг/день показала увеличение площади корнеальных нервных волокон на 23% по данным конфокальной микроскопии по сравнению с базовым уровнем и снижение интенсивности боли в подгруппе с умеренной до тяжелой болью [5].
- starBrines, Dunne и Cerami продемонстрировали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом фазе 2 исследовании пациентов с диабетом 2 типа, что ежедневное подкожное введение ARA 290 в дозе 4 мг в течение 28 дней привело к улучшениям HbA1c, липидного профиля и нейропатических симптомов, которые сохранялись в течение 4 недель после последнего приема, подтверждая механизм тканевой защиты через рецептор [6].
- starБиопсии кожи у пациентов, получавших ARA 290, показали увеличение нервных волокон, положительных по GAP-43, маркеру активно регенерирующих мелких чувствительных волокон, что поддерживает механизм регенерации нервов, а не чисто анальгетический [4][5].
- starПредклинические исследования на моделях мышей с невропатической болью показали, что ARA 290 обеспечивает длительное облегчение механической алодинии вместе с подавлением активации спинальных микроглиальных клеток, что согласуется с нейроиммуномодулирующим механизмом [3].
- starМеханистические исследования подтвердили, что ARA 290 связывается с гетеромерным рецептором эритропоэтина (EPO)/бета-общим рецептором с высокой аффинностью, активирует JAK2-STAT3 и PI3K-Akt сигнализацию, а также производит противовоспалительные и цитопротективные эффекты в макрофагах, нейронах и почечных канальцах без влияния на пролиферацию эритроидных предшественников [1][7].
- starУ approximately 200 участников в опубликованных фазе 2 исследованиях ARA 290 не показал никаких гематологических эффектов, повышения артериального давления или тромботических событий, подтверждая цель дизайна разделения защиты тканей от эритропоэза [5][6].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным способом ограничить побочные эффекты.
- warningARA 290 хорошо переносится в опубликованных фазе 2 исследованиях, с частотой нежелательных явлений, сравнимой с плацебо, и без серьезных нежелательных явлений, связанных с пептидом среди приблизительно 200 участников, получавших лечение.
- warningРеакции в месте инъекции, включая легкое покраснение, временную боль и зуд, являются наиболее распространенными нежелательными явлениями при подкожном введении, обычно исчезающими в течение 24 часов.
- warningВ отличие от рекомбинантного EPO, ARA 290 не повышает уровень гемоглобина или гематокрита и не был связан с повышением артериального давления или тромбоэмболическими событиями в опубликованных исследованиях.
- warningЛегкие головные боли и временная усталость были зарегистрированы в низкой степени, особенно в первый недели лечения.
- warningДанные о долгосрочной безопасности ограничены; опубликованное воздействие ограничено курсами в течение 28 дней в фазе 2 исследований, и безопасность хронического применения, иммуногенность при повторных циклах и эффекты на редкие нежелательные события не изучены.
- warningИспользование во время беременности, лактации и у детей не изучалось; теоретические опасения относительно влияния на гематопоэз плода существуют, несмотря на не-эритропоэтический дизайн.
- warningВзаимодействия с другими препаратами не были формально изучены; пептид не взаимодействует с цитохромом P450, но теоретически возможны фармакодинамические взаимодействия с иммуномодуляторами.
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите прямо в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть руки или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и введение
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45-90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест инъекций
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцов в тканях.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза ARA 290?expand_more
Исследовательские протоколы используют 1-8 мг/день подкожно в течение 28 дней, с 4 мг/день, которая выделилась как предпочитаемая доза в опубликованных фазе 2 исследованиях. Долгосрочные курсы и режимы поддерживающей терапии не были формально изучены в опубликованных клинических исследованиях.
Как используется ARA 290 в исследовательских протоколах?expand_more
Основные применения включают нейропатию мелких волокон, связанную с саркоидозом, диабетическую периферическую нейропатию и химиотерапевтическую индуцированную периферическую нейропатию. Показатели результатов включают проверенные шкалы боли, анкеты симптомов автономной системы, конфокальную микроскопию роговицы, плотность нервных волокон биопсии кожи и метаболические параметры.
Может ли ARA 290 сочетаться с другими пептидами?expand_more
Комбинации с традиционной фармакотерапией нейропатической боли (габапентиноиды, SNRIs) использовались в исследовательских группах. Комбинации с другими регенеративными пептидами не были формально изучены; механизм отличается от BPC-157 или TB-500 и предлагает дополнительные противовоспалительные и нейропротекторные действия.
Какие побочные эффекты у ARA 290?expand_more
ARA 290 хорошо переносился в фазе 2 исследований с частотой нежелательных явлений, аналогичной плацебо. Наиболее распространенные побочные эффекты — легкие реакции в месте инъекции и иногда головная боль или усталость. В отличие от EPO, ARA 290 не повышает уровень гемоглобина или вызывает тромбоз.
Стандартно ли ARA 290 одобрен FDA?expand_more
Нет. ARA 290 (cibinetide) не одобрен FDA, EMA или другими крупными регуляторами. Он остается экспериментальным препаратом, разрабатываемым Araim Pharmaceuticals для лечения невропатической боли и тканевой защиты.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по восстановлению, измерению и хранению Ara-290, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Образовательные научные рекомендации. Лиофилизированные пептиды — это экспериментальные химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследовательским применением.
Академические ссылки и цитаты исследований
Брайнс М., Патель Н.С., Вилла П. и др. Нетрансформирующие эритроциты, ткане-защищающие пептиды, полученные из третичной структуры эритропоэтина. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(31):10925-10930. Просмотр научной статьи →
Брайнс М., Церами А. Рецептор, который укрощает врожденный иммунный ответ. Mol Med. 2012;18(1):486-496. Просмотр научной статьи →
Свартджес М., Морариу А., Ниестерс М. и др. ARA 290, пептид, полученный из третичной структуры эритропоэтина, обеспечивает длительное облегчение нейропатической боли с подавлением ответа спинальных микроглий. Mol Pain. 2014;10:13. Просмотр научной статьи →
Хей Л., Ниестерс М., Свартджес М. и др. Безопасность и эффективность ARA 290 у пациентов с саркоидозом с симптомами нейропатии мелких волокон: рандомизированное двойное слепое пилотное исследование. Mol Med. 2012;18(1):1430-1436. Просмотр научной статьи →
Кулвер Д.А., Дахан А., Бажорунас Д. и др. Cibinetide улучшает количество корнеальных волокон у пациентов с потерей мелких нервных волокон, связанной с саркоидозом, и нейропатической болью. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(6):BIO52-BIO60. Просмотр научной статьи →
Брайнс М., Дунне А.Н., ван Вельцен М. и др. ARA 290, нетрансформирующий эритроциты пептид, созданный из эритропоэтина, улучшает метаболический контроль и нейропатические симптомы у пациентов с диабетом 2 типа. Mol Med. 2015;20(1):658-666. Просмотр научной статьи →
Брайнс М., Грассо Г., Фиордалисо Ф. и др. Эритропоэтин медиатирует защиту тканей через гетерорецептор эритропоэтина и общую субъединицу бета. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(41):14907-14912. Просмотр научной статьи →
Ниестерс М., Свартджес М., Хей Л. и др. Аналог эритропоэтина ARA 290 для лечения хронической нейропатической боли, вызванной саркоидозом. Expert Opin Orphan Drugs. 2013;1(1):77-87. Просмотр научной статьи →
Дахан А., Брайнс М., Ниестерс М., Церами А., ван Вельцен М. Целевая доставка инната-репарационного рецептора для лечения нейропатии. Pain Rep. 2016;1(1):e566. Просмотр научной статьи →