Таблица дозировки, график и протокол разведения Becaplermina
Таблица дозировки Becaplermina и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Малый язва (<=2 см2) - ежедневный местный шарик | 50 мкг | 5 единиц (0.05 мл) |
| Средняя язва (2-5 см2) - ежедневный местный шарик | 100 мкг | 10 единиц (0.10 мл) |
| Большая язва (>5 см2) - ежедневный местный шарик | 150 мкг | 15 единиц (0.15 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 1.5 мл
Краткое руководство по началу работы
Becaplermin (Regranex, rhPDGF-BB) - рекомбинантный человеческий фактор роста, полученный из тромбоцитов BB, поставляется в виде 0.01% местного геля (100 мкг/г). Наносится один раз в день на дебрисированную диабетическую нейропатическую язву нижних конечностей, связывается с рецепторами PDGF beta на фибробластах и других мезенхимальных клетках, стимулируя хемотаксис, пролиферацию, депозит коллагена и матрицы, ангиогенез и формирование грануляционной ткани, ускоряя заживление ран [1][6]. В ключевом фазе III испытании гель 100 мкг/г закрыл 50% язв против 35% с плацебо (PMID 9589248) [2]. Количество наносимого вещества рассчитывается по длине и ширине язвы и пересчитывается по мере уменьшения раны, продолжается до 20 недель. Системное всасывание незначительно. Был одобрен FDA в декабре 1997 года; в декабре 2018 года после данных когортного наблюдения была удалена коробка предупреждения о смертности от рака [3][5]. Цифры реconstитуции подкожно на этой странице являются только образовательной справкой, потому что Becaplermin является местным и никогда не вводится внутривенно.
Реconstитуировать: Добавьте 1.5 мл бактерицидной воды → 1 мг/мл концентрация.
Типовая доза: 0,01% гель (100 мкг/г), тонкий слой один раз в день; ~50-150 мкг доставляется при каждом применении
Легкое измерение: На 1 мг/мл, 1 единица = 0,01 мл = 0,0100 мг (10 мкг)на инсулиновом шприце U-100.
Хранение: Хранить в холодильнике при 2-8 °C; не замораживать. Закрывать крышкой герметично и защищать от тепла. В этом образовательном моделировании повторного растворения любые растворы также хранятся в холодильнике при 2-8 °C и используются в течение примерно 4 недель.
Период полураспада: Нет клинически значимой системной периода полураспада; местное всасывание незначительно, циркулирующий PDGF-BB очищается за несколько минут. Дозировка определяется 12-часовым циклом повязки и ежедневным применением.
Путь: Местный 0,01% гель (100 мкг/г), наносится один раз в день на дебрисированную язву; приведенные здесь подкожные данные о повторном растворении — это только образовательная справочная информация, а не инъекция.
Статус: Одобрено FDA (декабрь 1997 г.) для диабетических нейропатических язв стопы; первый и единственный рекомбинантный фактор роста, одобренный FDA для хронической раны. В 2008 году была выдана коробка с предупреждением о смертности от рака, которое FDA убрало в декабре 2018 года.
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть правильно разведен. Вибрация пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 1,5 мл бактерицидной воды в стерильный шприц.
Медленно введите воду вдоль внутренней стенки флакона с 1,5 мг Becaplermina; не распыляйте ее напрямую на белковый порошок и не взбалтывайте.
Аккуратно помешивайте или переворачивайте флакон до тех пор, пока раствор не станет полностью прозрачным; это даст раствор 1 мг/мл (1000 мкг/мл, то есть 10 мкг на единицу инсулинового шприца).
Храните в холодильнике при 2-8 °C и наберите модельную дозу: 50 мкг = 5 единиц, 100 мкг = 10 единиц, 150 мкг = 15 единиц на инсулиновом шприце U-100.
Образовательное примечание: клинически Becaplermin НЕ вводится. Он выдавливается из трубки в виде тонкого шарика 0,01% геля, равномерно распределяется по очищенной язве один раз в день, затем покрывается влажной марлей на около 12 часов; эти подкожные данные — только справочная информация.
Интерактивный калькулятор шприца Becaplermina
В настоящее время визуализируется 1,5 мг флакон, разведенный 1,5 мл бактерицидной воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчет растворения: 1,5 мг сухого порошка в 1,5 мл воды дает 1,00 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250 мкг, вытяните до 25,0 единиц (25 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательная справочная визуализация. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1,0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактерицидной воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 1,5 мг флакона.
Виалы пептидов (Becaplermin, 1.5 мг каждая):
- checkКаждый флакон 1,5 мг соответствует содержанию becaplermina в одной трубке 15 г 0,01% геля и дает около 15 средних (100 мкг) модельных доз.
- checkПримерно 4 флакона для 8-недельного курса один раз в день (~56 применений).
- checkПримерно 6 флаконов для 12-недельного курса (~84 применений).
- checkПримерно 8 флаконов для 16-недельного курса (~112 применений).
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkОдин шприц на ежедневную дозу: около 56 для 8-недельного курса.
- checkПримерно 84 шприцов для 12-недельного курса.
- checkПримерно 112 шприцов для 16-недельного курса.
- checkШприцы 0,5 мл / 31 G U-100 делают измерение доз 5-15 единиц (50-150 мкг) удобным для чтения в этом образовательном моделировании.
Бактериостатический водный раствор (бутылки 10 мл или 30 мл): Используйте 1,5 мл на ампулу для разведения.
- check8-недельный курс: около 4 флаконов x 1,5 мл = ~6 мл.
- check12-недельный курс: около 6 флаконов x 1,5 мл = ~9 мл.
- check16-недельный курс: около 8 флаконов x 1,5 мл = ~12 мл.
- checkОдна бутылка 30 мл покрывает полный 16-недельный образовательный курс с запасом.
Стерильные спиртовые тампоны: очистите пробку виалы и (в образовательной модели) место инъекции перед каждым использованием.
- checkПримерно 60 тампонов для 8-недельного курса.
- checkПримерно 90 тампонов для 12-недельного курса.
- checkПримерно 120 тампонов для 16-недельного курса.
- checkКоробка с 200 штуками покрывает полный курс с избытком.
О Becaplermine
Becaplermin (торговое название Regranex) — рекомбинантный человеческий фактор роста, полученный из тромбоцитов (rhPDGF-BB), гомодимерный белок, производимый в генетически модифицированных дрожжах Saccharomyces cerevisiae и формулированный как 0,01% местный гель (100 микрограмм на грамм) [1][7]. Это первый и, на сегодняшний день, единственный рекомбинантный фактор роста, одобренный FDA для лечения хронической раны, а именно язв нижних конечностей у пациентов с диабетической нейропатией, которые распространяются на подкожную ткань и имеют достаточное кровоснабжение, используется вместе (а не вместо) острым деbridement, снижением нагрузки и контролем инфекций [1]. Реальная доза Becaplermina — местная: тонкая непрерывная капля выдавливается из трубки, равномерно распределяется по очищенной язве один раз в день, покрывается влажной марлей на около 12 часов, затем промывается и переодевается в течение остального дня [1][4].\n\nПоскольку этот сайт стандартизирует каждый компонент как образовательную ссылку на подкожное растворение, приведенные ниже данные моделируют флакон 1,5 мг (содержание Becaplermina одной трубки 15 г 0,01%), разведенной 1,5 мл бактерицидной воды, что дает 1000 мкг/мл, или 10 мкг на единицу инсулинового шприца. Моделируемые «дозы» (50-150 мкг) приближаются к массе Becaplermina, доставляемой при ежедневном применении, рассчитанном на маленькую, среднюю или большую язву. Это только образовательная система измерения; клинически Becaplermin никогда не вводится.\n\nЧастота: один раз в день. Наносить (клинически) или, в этом образовательном моделировании, дозировать один раз каждые 24 часа, пересчитывая количество еженедельно или каждые две недели по мере уменьшения язвы [1].
Механизм действия (MOA)
Becaplermin — рекомбинантный человеческий фактор роста, полученный из тромбоцитов (rhPDGF-BB), представляет собой приблизительно 25 кДа гомодимер двух одинаковых B-цепей, соединенных дисульфидными связями, получаемый в результате вставки гена B-цепи PDGF в дрожжи Saccharomyces cerevisiae [1][7]. Он биологически эквивалентен эндогенному PDGF-BB, который тромбоциты выделяют в месте повреждения, где PDGF является одним из первых сигналов, координирующих восстановление тканей.\n\nМеханизм действия: PDGF-BB связывается и димеризуется с рецепторами фактора роста тромбоцитов (прежде всего PDGFR-β) на поверхности фибробластов, гладкомышечных клеток и других мезенхимальных клеток. Аутофосфорилирование рецептора активирует сигнальные каскады PI3K/Akt и MAPK, которые стимулируют хемотактическую привлечение и размножение клеток, восстанавливающих рану [1][6]. В дальнейшем becaplermin стимулирует миграцию и деление фибробластов, синтез внеклеточного матрикса и коллагена, преобразование фибробластов в сократительные миофибробласты, привлечение воспалительных клеток и ангиогенез, что в совокупности ускоряет образование грануляционной ткани и, в конечном итоге, эпителизацию [1][6]. В диабетических ранах, где эндогенная сигнализация факторов роста ослаблена и заживление застывает, поступление экзогенного PDGF-BB помогает возобновить этот каскад.\n\nПуть введения и фармакокинетика: Becaplermin применяется местно в виде геля 0.01% (100 мкг/г). При использовании на язвах по инструкции системная абсорбция минимальна; в исследованиях фармакокинетики концентрации PDGF в крови были неопределимы у большинства участников, и повторное нанесение не вызывает образования нейтрализующих антител, несмотря на рекомбинантную природу белка [1][4]. Следовательно, клинически значимого системного периода полувыведения нет. Эндогенный и рекомбинантный PDGF-BB выводятся из циркуляции за несколько минут, а эффект геля локальный. Стратегия повязки соответствует этому: гель оставляется в контакте с раной под влажной марлей примерно на 12 часов, затем смывается, и следующий день применяется свежая доза [1].\n\nЛогика дозирования: поскольку препарат действует локально и дозируется на поверхность раны, количество связано с площадью язвы, а не с весом тела. Лечащий врач измеряет наибольшую длину x наибольшую ширину язвы и использует формулу, специфичную для тубы (для тубы 15 г, длина x ширина, деленная на 4 в сантиметрах, или x 0.6 в дюймах), чтобы оценить длину геля, который нужно выдавить; это пересчитывается еженедельно или каждые две недели по мере изменения размера язвы [1][4]. Лечение продолжается до закрытия или до 20 недель; если язва не уменьшилась примерно на 30% после 10 недель, или не зажила через 20 недель, необходимо пересмотреть продолжение применения [1].\n\nМодель подкожного разведения на этой странице (ампула 1.5 мг в 1.5 мл бактериостатической воды, 10 мкг на единицу) — это исключительно образовательная конвенция, используемая на этом сайте для выражения массы becaplermin на применение; соединение является местным и никогда не вводится подкожно [1].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starВ фазе III контролируемом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Wieman, Smiell и Su (1998, Diabetes Care) лечили хронические невропатические диабетические язвы стопы и обнаружили, что гель becaplermin 100 мкг/г увеличил частоту полного закрытия раны до 50% против 35% с плацебо-гелем (увеличение на 43%, P = 0.007) и сократил время полного закрытия на 32% (86 против 127 дней, P = 0.013) [2].
- starДозозависимость в том же программе благоприятствовала лицензированной силе: 100 мкг/г привел к 50% полному закрытию по сравнению с 36% для геля 30 мкг/г и 35% для плацебо, поэтому 0.01% (100 мкг/г) стал лицензированным содержанием [2][4].
- starОбзор AAFP STEPS (2008) подытожил, что becaplermin, используемый как дополнение к хорошему уходу за раной, дает примерно одно дополнительное полное закрытие на шесть-семь пациентов (число необходимое для лечения около 6-7), при этом подчеркивая, что тщательное удаление некротических тканей, отведение нагрузки и контроль инфекции остаются основой терапии [4].
- starМеханистические обзоры факторов роста в заживлении ран подтверждают, что PDGF-BB стимулирует хемотаксис, пролиферацию фибробластов, депозит внеклеточного матрикса и коллагена, а также формирование грануляционной ткани, предоставляя биологическую основу для местного применения becaplermina в остановленных диабетических ранах [6].
- starZiyadeh и коллеги (2011, Advances in Skin and Wound Care) провели когортное исследование пользователей becaplermina и не обнаружили общего увеличения заболеваемости раком (коэффициент риска 1.2; 95% ДИ 0.7-1.9); ранний сигнал смертности у пациентов с тремя или более выдачами (коэффициент скорости 5.2 до 2003 года) не подтвердился при длительном наблюдении до 2006 года [3].
- starНа основании этого и дополнительных крупных анализов базы данных Ветеранов, показывающих отсутствие повышенного риска рака или смертности от рака, FDA одобрил удаление коробочной предупреждения о becaplermine 5 декабря 2018 года [5].
- starНа протяжении всей программы разработки и после выхода на рынок системная абсорбция местно применяемого becaplermina была незначительной (кровь PDGF не определялась у большинства участников) и не образовывались нейтрализующие антитела, что поддерживает благоприятный локальный профиль безопасности [1][4].
- starBecaplermin остается, более чем через два десятилетия после его одобрения в декабре 1997 года, первым и единственным рекомбинантным фактором роста, одобренным FDA для лечения хронического состояния раны [7].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningСамое частое нежелательное явление — покраснение кожи, которое было зарегистрировано у около 2% пациентов, обычно в месте нанесения [1][4].
- warningЛокальные реакции в месте нанесения, зарегистрированные после выхода на рынок, включают чувство жжения, покраснение, раздражение и локальную боль над пораженной язвой [1].
- warningBecaplermin не должен наноситься на раны с активной инфекцией, и лечение применяется только как дополнение к удалению некротических тканей, отведению нагрузки и контролю инфекции, а не как замена им [1].
- warningПротивопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к becaplermin или любому компоненту геля, а также в ранах, которые закрываются по первичной интентации или имеют опухоль вблизи места [1].
- warningИсторически коробочное предупреждение (добавлено в 2008 году) предостерегало, что использование трех или более туб связано с повышенной смертностью от рака; это предупреждение было снято FDA в декабре 2018 года после долгосрочных когортных данных, показавших отсутствие устойчивого повышенного риска, хотя осторожность у пациентов с известным раком все еще разумна [3][5].
- warningПоскольку системная абсорбция минимальна, системные нежелательные явления не ожидаются при правильном местном применении; гель смывается через 12 часов и не предназначен для постоянного нанесения [1].
- warningПродукт предназначен только для наружного местного применения; он не разработан, не дозирован и не одобрен для подкожного или любого инъекционного применения, и данные о разведении на этой странице являются образовательной ссылкой, а не протоколом инъекции [1].
- warningРегуляторный статус: Becaplermin одобрен FDA (декабрь 1997 г.) как лекарственный препарат для наружного применения в виде геля для диабетических невропатических язв стопы; он не является безрецептурным или исследовательским инъекционным препаратом, и любое не местное применение, описанное здесь, является чисто образовательным [1][7].
Техника подкожной инъекции
Большинство исследовательских пептидов требуют подкожной инъекции в жировую ткань. Никогда не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест инъекций
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцевания тканей.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза Becaplermina?expand_more
Клинически Бекаплермин применяется местно, а не в фиксированной дозе в миллиграммах. Вы наносите тонкую непрерывную каплю геля 0.01% (100 мкг/г) на чистую измерительную поверхность и распределяете его тонким слоем по всей обработанной язве один раз в день, затем покрываете ее влажной марлей, смоченной физиологическим раствором, примерно на 12 часов, после чего смываете. Доза рассчитывается по размеру язвы: для тубы 15 г умножьте длину язвы на ширину и разделите на 4 (в сантиметрах) или умножьте на 0.6 (в дюймах), чтобы оценить длину геля, который нужно нанести, пересчитывая еженедельно или каждые две недели по мере уменьшения раны. Лечение продолжается до 20 недель. Цифры 50-150 мкг подкожного применения на этой странице представляют собой только образовательную модель, поскольку в одной тубе 15 г содержится всего 1.5 мг бекаплермина.
Ставится ли Бекаплермин под контролем FDA?expand_more
Да. Бекаплермин (Регранекс) был одобрен FDA в декабре 1997 года для язв нижних конечностей при диабетической невропатии, которые распространяются на подкожную ткань или дальше и имеют достаточное кровоснабжение, как дополнение к хорошей уходовой практике для язв. Это был первый, и остается единственным рекомбинантным фактором роста, одобренным FDA для лечения хронической раны. В 2008 году была добавлена коробка с предупреждением о повышенной смертности от рака у пациентов, использующих три или более тубок, а затем FDA удалила это предупреждение в декабре 2018 года после долгосрочных данных когортных исследований, показавших отсутствие длительного повышения риска.
Как происходит восстановление Бекаплермина?expand_more
Бекаплермин поставляется в виде готового к применению геля и на самом деле не восстанавливается в клинической практике. Шаги восстановления на этой странице являются образовательной нормой, используемой на сайте: мы моделируем 1,5 мг флакона (содержание бекаплермина в одной тубе 15 г 0,01%) растворенного в 1,5 мл бактерицидной воды, чтобы получить 1000 мкг/мл, или 10 мкг на единицу шприца U-100 инсулина, так что масса за одно применение может быть выражена в привычных единицах. Это только справочная информация; реальный продукт — это местный гель, который никогда не вводится внутривенно.
Какова продолжительность полувыведения Бекаплермина?expand_more
Поскольку местный Бекаплермин имеет незначительное системное всасывание (уровни ПДГФ в крови были не определяемыми у большинства участников фармакокинетических исследований), у него нет клинически значимой системной продолжительности полувыведения. Циркулирующий ПДГФ-ВБ выводится за несколько минут, а гель действует локально на рану. На практике интервал дозирования определяется режимом повязки: гель оставляется на язве под влажной марлей примерно на 12 часов, смывается и наносится свежая доза один раз в 24 часа.
Как применяется Бекаплермин, можно ли его вводить внутривенно?expand_more
Бекаплермин применяется исключительно местно. Гель наносится один раз в день тонким слоем на очищенную, обработанную язву с помощью чистой ватной палочки или аппликатора, покрывается повязкой, смоченной физиологическим раствором, примерно на 12 часов, затем смывается и повторно повязывается нетравматичной марлей на оставшуюся часть дня. Он не предназначен и не одобрен для подкожного или любого инъекционного применения. Фигуры, напоминающие инъекции, здесь существуют исключительно для соответствия стандартной форме восстановления сайта и не должны восприниматься как протокол инъекций.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые ссылки для реинфузии, измерения и хранения Бекаплермин, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Только образовательные исследования. Лиофилизированные пептиды — это исследовательские химические соединения и НЕ одобрены для употребления человеком, диагностики или терапии. Перед любым исследовательским применением проконсультируйтесь с лицензированным врачом.
Академические ссылки и цитирования исследований
REGRANEX (бекаплермин) Гель 0,01% - информация о назначении FDA (DailyMed метка): показания, дозировка и применение, механизм действия, фармакокинетика, предупреждения и хранение. Просмотр научной статьи →
Wieman TJ, Smiell JM, Su Y. Эффективность и безопасность топического геля рекомбинантного человеческого фактора роста тромбоцитов-BB (бекаплермина) у пациентов с хроническими диабетическими язвами: фаза III рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. Diabetes Care. 1998;21(5):822-827. Просмотр научной статьи →
Ziyadeh N, Fife D, Walker AM, Wilkinson GS, Seeger JD. Сопоставленное когортное исследование риска рака у пользователей бекаплермина. Adv Skin Wound Care. 2011;24(1):31-39. Просмотр научной статьи →
Бекаплермин (Регранекс) для диабетических язв стопы. Обзор STEPS, American Family Physician (AAFP). 2008;78(2):255-256. Просмотр научной статьи →
Smith & Nephew / FDA. FDA одобрило удаление коробочного предупреждения из геля REGRANEX (бекаплермин), 5 декабря 2018 г. Просмотр научной статьи →
Barrientos S, Brem H, Stojadinovic O, Tomic-Canic M. Клиническое применение факторов роста и цитокинов в заживлении ран (обзор механизма PDGF-BB / бекаплермина). PMC4812574. Просмотр научной статьи →
Почему так мало одобренных FDA терапевтических средств для заживления ран? (обзор, отмечающий бекаплермин / rhPDGF-BB, одобренный в 1997 году как первый и единственный рекомбинантный фактор роста для хронических ран). PMC10606455. Просмотр научной статьи →