Таблица дозировки MGF, график и протокол разведения

Механизм действия (MOA)

Нативный ИГФ-1 кодируется геном с несколькими экзонами, которые подвергаются альтернативному сплайсингу, чтобы производить два основных изоформы в взрослом тканях: ИГФ-1Еа (системная форма, преимущественно печень) и ИГФ-1Ес (локальная механо-реактивная форма, преимущественно скелетные мышцы). Статья Хилла и Голдспинка Journal of Physiology 2003 года показала, что механическая перегрузка мышц грызунов вызывает быстрый переход от транскрипции ИГФ-1Еа к ИГФ-1Ес в течение нескольких часов, предшествуя обычному анаболическому ответу ИГФ-1. Прецурсор ИГФ-1Ес посттрансляционно обрабатывается, чтобы дать зрелый ИГФ-1 плюс 24-аминокислотный Е-пептид (пептид МГФ). Статья Янга и Голдспинка FEBS Letters 2002 года показала, что Е-пептид сохраняет биологическую активность независимо от зрелого ИГФ-1, от которого он обрезан, с конкретными действиями на пролиферацию миобластов (сателлитных клеток). Молекулярный механизм действия МГФ не полностью характеризован, но кажется, что он включает отдельный рецептор или комплекс рецепторов, отличный от канонического ИГФ-1R; некоторые доказательства указывают на то, что МГФ взаимодействует с потенциальным специфическим рецептором МГФ на сателлитных клетках, оставляя ИГФ-1R неактивным, что объясняет, почему эффекты Е-пептида МГФ могут быть разделены от эффектов зрелого ИГФ-1 в системах культур клеток. Функционально МГФ активирует покоящиеся сателлитные клетки (мышечные стволовые клетки, положительные по Pax7, находящиеся между сарколеммой и базальной мембраной) и направляет их в цикл клетки, расширяя популяцию сателлитных клеток. Е-пептид также задерживает миогенную дифференцировку, подавляя экспрессию myogenin и myoD на ранних этапах, что позволяет расширенной популяции сателлитных клеток оставаться в пролиферативной фазе достаточно долго, чтобы заполнить место регенерации до слияния. Острая реакция на повреждение мышц in vivo следует временной последовательности: механическая перегрузка вызывает сплайсинг ИГФ-1Ес в течение 4-12 часов, Е-пептид достигает пика через 24-48 часов, сателлитные клетки пролиферируют на днях 2-7, и обычный анаболический сигнал ИГФ-1Еа берет на себя с пятого дня, чтобы стимулировать гипертрофию. Е-пептид натурального МГФ имеет период полувыведения в плазме около 5-7 минут из-за быстрого протеолитического разложения; именно поэтому системное введение непрактично, а местное внутримышечное введение в целевую мышцу является стандартным путем введения для исследований. Пегилированный вариант (PEG-MGF, описанный отдельно) решает проблему периода полувыведения за счет пегилирования. Исследовательские протоколы обычно вводят 100-200 мкг непосредственно в целевую мышцу в течение 30-60 минут после тяжелой тренировки, используя естественный сигнал механической перегрузки и усиливая ответ сателлитных клеток. Есть значимый спор в области: Matheny et al. (Am J Physiol Endocrinol Metab 2014) сообщили, что синтетический Е-пептид МГФ не оказывает измеримого эффекта на первичные мышечные стволовые клетки, что указывает на то, что некоторые из ранних эффектов, приписываемых Е-пептиду, могут быть артефактами обработки сплайс-продуктов in vivo, а не фармакологией рецептора.