Таблица дозировки Улиморелина, график и протокол разведения
Таблица дозировки Ulimorelin и график титрования
| Фаза | Доза на инъекцию | Единицы (на инъекцию) |
|---|---|---|
| Введение / фаза I переносимости (~20 мкг/кг, 70 кг) | 1400 мкг (1,4 мг) | 7 единиц (0,07 мл) |
| Низкая доза при гастро парезе (~40 мкг/кг) | 2800 мкг (2,8 мг) | 14 единиц (0,14 мл) |
| Целевая эффективная доза (~80 мкг/кг, наиболее изученная) | 5600 мкг (5,6 мг) | 28 единиц (0,28 мл) |
| Верхняя доза (~160 мкг/кг) | 11200 мкг (11,2 мг) | 56 единиц (0,56 мл) |
Рекомендации по применению: См. рекомендации | Реconstитуция 1 мл
Краткое руководство
Ulimorelin (TZP-101) — экспериментальный макроциклический агонист рецептора грелина (GHSR-1a), разработанный как прокинетик для диабетического гастро пареза и послеоперационной илеуса, а не как ростовой гормон или мышечный пептид. Он активирует рецепторы грелина на энтеральных нейронах, чтобы стимулировать двигательную активность кишечника и ускорить опорожнение желудка. В клинических испытаниях он применялся только как ежедневное 30-минутное внутривенное введение, дозируемое по весу тела, в диапазоне 20-600 мкг/кг, с примерно 80 мкг/кг наиболее эффективной дозой для облегчения симптомов (PMID 19298585; 21214610). Он чрезвычайно высокий связывается с белками (не менее 99% с альфа-1-кислым гликопротеином) с длительным периодом полураспада 10-20 часов (PMID 19432500). Два фазы 3 клинических испытаний послеоперационного илеуса не превзошли плацебо, и он не одобрен FDA или EMA (PMID 23739196). Данные о подкожной реconstитуции здесь являются только образовательной справочной информацией.
Реconstитуция: Добавьте 1 мл бактериостатическая вода → 20 мг/мл концентрация.
Типичная доза: 20-600 мкг/кг внутривенное введение (≈80 мкг/кг наиболее изученная); исследовательская
Легкое измерение: На 20 мг/мл, 1 единица = 0.01 мл = 0.2 мг (200 мкг) на шприце U-100 инсулина.
Хранение: Лиофилизированный порошок хранить замороженным при -20 °C; разведенный раствор хранить в холодильнике при 2-8 °C и использовать в течение примерно 4 недель. Защитите от света и избегайте многократного замораживания и оттаивания.
Период полувыведения: Примерно 10-20 часов (около 13 часов в первом исследовании на людях), независимо от дозы.
Путь введения: Внутривенное введение в течение 30 минут, дозируемое по массе тела; подкожная модель, представленная здесь, является образовательной.
Статус: Исследовательский; не одобрен FDA или EMA; клинические испытания III фазы послеоперационной кишечной непроходимости провалились, и разработка была прекращена.
Инструкция по разведению и пошаговое смешение
Лиофилизированный порошок должен быть правильно реабилитирован. Агрегирование пептидных цепей может разрушить дисульфидные связи и сделать пептид биологически неактивным.
Наберите 1,0 мл бактериостатической воды в стерильный шприц.
Медленно введите воду вдоль внутренней стенки 20 мг флакона Ulimorelin; не распыляйте ее напрямую на порошок и не встряхивайте флакон.
Аккуратно помешивайте до полного растворения порошка и получения прозрачного раствора; это дает концентрацию 20 мг/мл, или 200 мкг на единицу шприца для инсулина (каждая единица = 0,01 мл).
Храните в холодильнике при 2-8 °C и набирайте необходимое количество единиц на дозу для эталонного субъекта весом 70 кг: 7 единиц ≈ 20 мкг/кг, 14 единиц ≈ 40 мкг/кг, 28 единиц ≈ целевая доза 80 мкг/кг, 56 единиц ≈ 160 мкг/кг.
Образовательное примечание: Ulimorelin клинически вводится как внутривенное введение в течение 30 минут в контролируемой больничной среде; приведенные здесь подкожные данные являются только справочными и не являются проверенным способом самовведения.
Интерактивный калькулятор шприца Ulimorelin
В настоящее время визуализируется 20 мг флакон, реабилитированный с 1 мл бактериостатической воды. Настройте целевую дозу, чтобы динамически отобразить единицы шприца.
Расчет реабилитации: 20мг сухого порошка в 1мл воды дает 20.00 мг/мл. Чтобы оценить дозу 250мкг, вытяните до 1.3 единиц (1 делений шприца).
Представление шприца U-100
Образовательный справочный визуал. Предполагает стандартный инсулиновый шприц U-100, где 1.0 мл объема = 100 единиц.
Планировщик количества исследовательских материалов
Научное математическое планирование шприцев, бактериостатической воды и сухих флаконов, необходимых для длительных исследовательских блоков с использованием 20 мг флакона.
Виалы пептидов (Ulimorelin, 20 мг каждая):
- checkПри примерно 80 мкг/кг целевой дозе (примерно 5,6 мг/день для субъекта весом 70 кг) 8-недельный ежедневный курс требует около 16 флаконов.
- check12-недельный курс требует около 24 флаконов.
- check16-недельный курс требует около 32 флаконов.
- checkБолее низкие дозы мкг/кг используют пропорционально меньше флаконов (например, доза ~40 мкг/кг уменьшает потребность в два раза).
Шприцы для инсулина (U-100):
- checkОдин стерильный шприц U-100 на ежедневную дозу: около 56 за 8-недельный курс.
- checkОколо 84 шприцов за 12-недельный курс.
- checkОколо 112 шприцов за 16-недельный курс.
- checkДобавьте несколько дополнительных шприцов для забора при реабилитации и округлите для запасов.
Бактериостатическая вода (бутылки 30 мл): используйте 1,0 мл на ампулу для разведения.
- check8-недельный курс (примерно 16 флаконов, ~16 мл): один флакон на 30 мл.
- check12-недельный курс (примерно 24 флакона, ~24 мл): один флакон на 30 мл.
- check16-недельный курс (примерно 32 флакона, ~32 мл): два флакона на 30 мл.
- checkУтилизируйте любой разведенный раствор, который не был использован в течение примерно 4 недель после хранения в холодильнике.
Стерильные спиртовые тампоны: очистите пробку виалы и место инъекции перед каждым использованием.
- checkОколо 120 тампонов за 8-недельный курс (примерно два на дозу).
- checkОколо 170 тампонов за 12-недельный курс.
- checkОколо 230 тампонов за 16-недельный курс.
- checkСохраняйте запас для реабилитации флаконов и проливов.
О Ulimorelin
Ulimorelin (TZP-101) — макроциклический агонист рецептора грелина (GHSR-1a), разработанный как прокинетик желудочно-кишечного тракта, а не как пептид для бодибилдинга или антивозрастной терапии [1]. Во всех опубликованных исследованиях на людях он вводился как ежедневное внутривенное введение в течение 30 минут, дозируемое по массе тела (20-600 мкг/кг); это не таблетка для приема перорально и не обычное подкожное введение [2][8]. Ниже приведены подкожные данные реабилитации, которые служат образовательной справочной информацией, отражающей, как эта страница моделирует каждый компонент, и они не являются клинически подтвержденным путем введения.\n\nЭтот руководство моделирует 20 мг флакон, реабилитированный с 1,0 мл бактериостатической воды (20 мг/мл, то есть 200 мкг на единицу шприца для инсулина), чтобы весовые клинические дозы точно соответствовали шприцу U-100 для эталонного субъекта весом 70 кг: примерно 20 мкг/кг ≈ 1400 мкг (7 единиц), 40 мкг/кг ≈ 2800 мкг (14 единиц), наиболее изученная доза 80 мкг/кг ≈ 5600 мкг (28 единиц) и 160 мкг/кг ≈ 11200 мкг (56 единиц). Понимание правильной дозы Ulimorelin означает работу в микрограммах на килограмм массы тела, а не в одной фиксированной дозе.\n\nЧастота: один раз в день, вводимый как 30-минутное внутривенное введение в клинической среде (образовательная модель: одна подкожная доза в день). Ulimorelin является исследовательским, не одобрен FDA или EMA, и все здесь представлено исключительно в образовательных целях, а не в качестве медицинской рекомендации.
Механизм действия (MOA)
Улиморелин — синтетический макроциклический пептидомиметик, ограниченный и модифицированный циклический пептид с формулой C30H39FN4O4 и молекулярной массой около 538 Да (CAS 842131-33-3), разработанный химиками Tranzyme Pharma для действия в качестве потентного, избирательного агониста рецептора грелина/секретагога роста типа 1а (GHSR-1a) [1]. Макроциклическое кольцо фиксирует молекулу в биоактивной конформации, повышая активность рецептора, при этом обеспечивая метаболическую стабильность и лекарственные фармакокинетические характеристики, которых лишены простые линейные пептиды [1]. Как эндогенный грелин, он взаимодействует с GHSR-1a на энтерических нейронах и в кишечнике, где активация рецептора стимулирует сократительную способность гладкой мышцы желудка и ускоряет опорожнение желудка и транзит колонки, эффект, который стал причиной его разработки для гастроапареза и постоперационной илеуса [4][5].
Выдающиеся результаты клинических испытаний
- starХовейда и коллеги (2011, Journal of Medicinal Chemistry) описали открытие и оптимизацию улиморелина (TZP-101), макроциклического пептидомиметика, созданного для высокой активности GHSR-1a, метаболической стабильности и лекарственных фармакокинетических характеристик, превратив его из скринингового соединения в клинический кандидат [1].
- starЛассетер и коллеги (2008, Journal of Clinical Pharmacology) провели первое исследование на людях фазы I: однократные 30-минутные внутривенные инфузии 20–600 мкг/кг у здоровых добровольцев хорошо переносились, с низкой скоростью очистки (~7 мл/ч/кг), небольшим объемом распределения (~114 мл/кг) и периодом полувыведения около 13 часов, независимо от дозы, при этом фармакодинамическая активность рецептора была обнаружена при дозах всего 40 мкг/кг [2].
- starВаргин и коллеги (2009, Clinical Drug Investigation) объединили два рандомизированных двойных слепых исследования с исследованием профиля связывания и показали, что TZP-101 был связан с белками плазмы более чем на 99% (в основном альфа-1-ацидным гликопротеином) между 5 и 15 микромоль/л, с периодом полувыведения 10–20 часов, заключив, что свободная фракция лекарства, а не общая концентрация, должна быть основой для оценки безопасности [3].
- starЭйскяэр и коллеги (2009, Alimentary Pharmacology & Therapeutics) обнаружили, что у взрослых с диабетом и симптоматическим гастроапарезом однократные внутривенные инфузии TZP-101 значительно ускорили опорожнение желудка по сравнению с плацебо и улучшили верхние желудочно-кишечные симптомы [4].
- starЭйскяэр и коллеги (2010, Neurogastroenterology & Motility) провели рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором 20–600 мкг/кг в течение четырех дней вводили 57 пациентам с диабетическим гастроапарезом, по сравнению с 19 пациентами, получавшими плацебо; все дозы хорошо переносились, а доза 80 мкг/кг была наиболее эффективной для облегчения симптомов [5].
- starВо и коллеги (2011, Alimentary Pharmacology & Therapeutics) проанализировали подгруппу 23 пациентов с диабетическим гастроапарезом с тяжелыми исходными симптомами тошноты и рвоты и сообщили, что доза 80 мкг/кг снизила подшкалу индекса кардиальных симптомов гастроапареза тошноту/рвоту на -3,82 (P=0,011) и сократила дни рвоты по сравнению с плацебо, с сохранением пользы на 30-дневном контроле [6].
- starФаза 2 клинического испытания постоперационного илеуса после частичной коlectomy (2010, Diseases of the Colon & Rectum) адаптивно рандомизировала взрослых на внутривенное введение TZP-101 или плацебо, начиная в течение часа после завершения операции и ежедневно в дальнейшем, и показала обнадеживающие сигналы по времени до первого акта дефекации и восстановлению желудочно-кишечного тракта, что оправдало переход к фазе 3 [7].
- starШоу и коллеги (2013, Diseases of the Colon & Rectum) сообщили о двух ключевых фазе 3 испытаниях (USES 007, n=332; USES 008, n=330), тестирующих ежедневные инфузии 160 и 480 мкг/кг после частичного удаления кишечника; комбинированный первичный конечный пункт (первый акт дефекации плюс перенос твердой пищи) не различался от плацебо, что завершило программу и оставило улиморелин без одобрения [8].
Побочные эффекты и профиль переносимости
Клинические участники временно сообщают о легких побочных эффектах. Постепенное увеличение дозы титрования является наиболее эффективным вмешательством для ограничения побочных эффектов.
- warningВ исследовании I фазы на первом человеке улиморелин хорошо переносился, были зарегистрированы только изолированные легкие события, такие как головная боль, боль в нижней части живота, диарея и головокружение после однократных внутривенных инфузий [2].
- warningНа максимальной инфузионной дозе (600 мкг/кг) у двух здоровых добровольцев развилась временная, самопроизвольно исчезающая брадикардия, поэтому в испытаниях использовалось непрерывное кардиальное мониторирование во время и после инфузии [2].
- warningКак лекарство для внутривенного введения, реакции на место введения и эффекты, связанные с быстрым введением, являются специфическими проблемами для этого пути; подкожная модель на этой странице — образовательная и никогда не была клиническим путем [2][9].
- warningПоскольку GHSR-1a экспрессируется на соматотропах гипофиза, могут возникнуть временные повышения уровня гормона роста и ИГФ-1, даже если молекула была выбрана для периферического прокинетического профиля [1][9].
- warningОчень высокая связь с белками (не менее 99% с альфа-1-ацидным гликопротеином) означает, что малый свободный фракционный компонент определяет эффект; условия или сопутствующие препараты, изменяющие уровень альфа-1-ацидного гликопротеина, теоретически могут изменить активную экспозицию [3].
- warningПрокинетики пути грелина могут теоретически влиять на аппетит, обработку глюкозы и моторику желудка; долгосрочные данные о безопасности человека ограничены, так как разработка была прекращена после фазы 3 [8].
- warningКонтекст предостережения: улиморелин изучался только в контролируемых условиях больницы с кардиальным мониторингом; он не предназначен для самовведения и не имеет установленного профиля безопасности в амбулаторных условиях.
- warningСтатус регулирования и исследований: улиморелин НЕ одобрен FDA или EMA; два фазы 3 клинических испытания по постоперационному илеусу не превзошли плацебо, и разработка была прекращена, поэтому он остается экспериментальным и используется только для исследований или образовательных целей [8][9].
Техника подкожной инъекции
Большинству исследовательских пептидов требуется подкожная инъекция в жировую ткань. Никогда не вводите напрямую в кровеносный сосуд или глубокую мышечную ткань, если это не указано клинически.
1. Выбор места
Обычные места введения включают живот (2 дюйма от пупка), внешнюю верхнюю часть рук или бедра.
2. Дезинфекция
Тщательно очистите выбранную область, пробку и верхнюю часть флакона с помощью ватных тампонов с 70% изопропиловым спиртом.
3. Угол и нажатие
Надавите на кожу и введите иглу под углом 45–90 градусов. Плавно нажмите на поршень.
4. Смена мест
Постоянно меняйте места инъекций, чтобы избежать липодистрофии или рубцевания тканей.
Часто задаваемые вопросы
Какова типичная доза Улиморелина?expand_more
В клинических испытаниях типичная доза Улиморелина составляла однократный ежедневный 30-минутный внутривенный инфузию, дозируемый по массе тела, изучалась в диапазоне 20–600 мкг/кг. Около 80 мкг/кг был наиболее эффективной дозой для облегчения симптомов диабетической гастропареза и ускорения опорожнения желудка, тогда как фаза 3 клинических исследований послеоперационной кишечной непроходимости использовала 160 и 480 мкг/кг. Не существует установленной дозы при подкожном или пероральном введении; микрограммы на инъекцию, приведенные здесь, являются образовательным преобразованием для референсного субъекта весом 70 кг.
Улиморелин одобрен FDA?expand_more
Нет. Улиморелин (TZP-101) является экспериментальным препаратом и не одобрен FDA или EMA ни для какого применения. Два ключевых фазы 3 исследования послеоперационной кишечной непроходимости (USES 007 и USES 008) не показали значимого отличия от плацебо по основному конечному показателю, и программа разработки была прекращена. Он представлен здесь только в образовательных и научных целях, а не как одобренное лекарство.
Какова период полураспада Улиморелина?expand_more
Улиморелин имеет относительно длинный период полувыведения, который составил около 13 часов в первом исследовании на людях фазы I и 10-20 часов в последующих исследованиях, и он был независим от дозы. Это длительное время полувыведения отражает низкую системную скорость выведения (примерно 7 мл/ч/кг), малый объем распределения и очень высокое связывание с белками плазмы (не менее 99% с альфа-1-кислым гликопротеином). Ежедневный режим клинической инфузии согласуется с этой медленной скоростью выведения.
Как Улиморелин вводится и восстанавливается?expand_more
Клинически Улиморелин вводится только как 30-минутная внутривенная инфузия в контролируемом больничном помещении, никогда не самовведением. Шаги восстановления на этой странице являются образовательной мерой: введите 1,0 мл бактерицидной воды в флакон с 20 мг, чтобы получить раствор 20 мг/мл (200 мкг на единицу шприца U-100), осторожно помешайте до тех пор, пока он не станет прозрачным, храните в холодильнике и наберите количество единиц, соответствующее желаемой дозе мкг/кг для эталонного веса тела.
Можно ли комбинировать Улиморелин с другими пептидами?expand_more
Нет клинических данных о комбинировании Улиморелина с другими пептидами. Он был разработан и протестирован как самостоятельная внутривенная инфузия для лечения гастро пареза и послеоперационной кишечной непроходимости, а не как средство для повышения производительности или против старения, и его разработка была прекращена после фазы 3. Поскольку это экспериментальный препарат без данных о безопасности в амбулаторных условиях, комбинирование его с другими веществами не поддерживается никакими опубликованными исследованиями.
Связанные руководства и инструменты
Пошаговые руководства по реconstitution, измерению и хранению Улиморелин, а также универсальный калькулятор дозировки.
МЕДИЦИНСКОЕ ОТКАЗОВАНИЕ:Образовательные научные рекомендации только. Лизофилизованные пептиды — это исследовательские химические соединения и НЕ одобрены для употребления людьми, диагностики или терапии. Проконсультируйтесь с лицензированным врачом перед любым исследовательским применением.
Академические ссылки и цитирования исследований
Hoveyda HR, Marsault E, Gagnon R, et al. Оптимизация активности и фармакокинетических свойств макроциклического агониста рецептора грелина (часть I): разработка улиморелина (TZP-101) от hit до клиники. J Med Chem. 2011;54(24):8305-8320. Просмотр научной статьи →
Lasseter KC, Shaughnessy L, Cummings D, et al. Агонист грелина (TZP-101): безопасность, фармакокинетика и фармакодинамика в здоровых добровольцах: фаза I, первое в человеческом исследовании. J Clin Pharmacol. 2008;48(2):193-202. Просмотр научной статьи →
Wargin W, Thomas H, Clohs L, St-Louis C, Ejskjaer N, Gutierrez M, Shaughnessy L, Kosutic G. Вклад белкового связывания в фармакокинетику агониста рецептора грелина TZP-101 у здоровых добровольцев и взрослых с симптоматической гастроэрезией. Clin Drug Investig. 2009;29(6):409-418. PMID 19432500. Просмотр научной статьи →
Ejskjaer N, et al. Агонист грелина (TZP-101) ускоряет опорожнение желудка у взрослых с диабетом и симптоматической гастроэрезией. Aliment Pharmacol Ther. 2009. PMID 19298585. Просмотр научной статьи →
Ejskjaer N, et al. Безопасность и эффективность агониста грелина TZP-101 для облегчения симптомов у пациентов с диабетической гастроэрезией: рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование. Neurogastroenterol Motil. 2010. Просмотр научной статьи →
Wo JM, Ejskjaer N, Hellström PM, Malik RA, Pezzullo JC, Shaughnessy L, Charlton P, Kosutic G, McCallum RW. Рандомизированное клиническое исследование: агонист грелина TZP-101 облегчает гастроэрезию, связанную с тяжелой тошнотой и рвотой. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(6):679-688. PMID 21214610. Просмотр научной статьи →
Агонист грелина TZP-101 для управления постоперационной непроходимостью после частичной колэктомии: рандомизированное, дозозависимое, плацебо-контролируемое клиническое исследование. Dis Colon Rectum. 2010. PMID 20087086. Просмотр научной статьи →
Shaw M, Pediconi C, McVey D, Mondou E, Quinn J, Chamblin B, Rousseau F. Безопасность и эффективность улиморелина, вводимого после операции, для ускорения восстановления моторики желудочно-кишечного тракта после частичного удаления кишечника: результаты двух рандомизированных, плацебо-контролируемых фазы 3 исследований. Dis Colon Rectum. 2013;56(7):888-897. PMID 23739196. Просмотр научной статьи →
Ulimorelin. Wikipedia (класс лекарств, структура, механизм GHSR-1a и результаты фазы 3 постоперационной непроходимости). Просмотр научной статьи →
ClinicalTrials.gov. Исследование оценки безопасности постоперационного TZP-101 (IV Ulimorelin) после частичного резекции кишечника (NCT01710982). Просмотр научной статьи →